賀 琛 俞小衛(wèi)

(南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院呼吸科，江蘇 常州 213000)

肺間質纖維化(PIF)主要表現為彌漫性肺泡炎、肺間質結構破壞等病理改變的慢性肺部疾病。它是一個漸進性疾病，中位期生存時間大概3～5年〔1〕。近年來，肺癌死亡率在PIF患者的報道逐漸增加〔2〕，表明PIF是肺癌(LC)的一個獨立危險因素〔3〕。本文對23例PIF合并LC(PIF-LC)及同時期147例單純LC患者的臨床資料進行總結，尋找LC與PIF的潛在聯系。

1 對象與方法

1.1對象 收集2010年1月至2014年12月在常州第二人民醫(yī)院住院并確診單純LC患者147例，PIF-LC患者23例。LC的診斷經病理證實，包括開胸肺活檢、經皮肺穿刺活檢、經纖維支氣管鏡肺活檢、痰脫落細胞檢查(3次以上)等。PIF患者符合：①進行性呼吸困難；②肺部可聞及典型Velcro音，可見杵狀指(趾)；③肺功能測定不完全符合阻塞性通氣障礙或表現為混合性通氣障礙；④胸部CT/HRCT顯示除具有肺氣腫表現外還顯示PIF征象：如網格狀改變、蜂窩肺、磨玻璃影等；⑤排除因結締組織疾病、石棉暴露、結節(jié)病、曾經有放射治療胸區(qū)域、放射性纖維化或暴露于特定藥物導致PIF。

1.2方法 閱讀所有病例的病志及隨訪記錄。將PIF-LC和LC患者的臨床因素、臨床表現、胸部CT/HRCT、血氣分析、組織類型、腫瘤指標、生存期限等結果進行比較。

1.3統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行t檢驗、秩和檢驗或χ2檢驗；生存期計算采用COX回歸法并進行Log-rank檢驗。

2 結 果

2.1臨床資料 PIF-LC組平均年齡、吸煙者均明顯高于LC組，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.63，P=0.001；χ2=8.69，P=0.003)，但兩組患者≥60歲及吸煙指數差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.85，P=0.174；t=1.99，P=0.056)。兩組患者均可表現咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難、發(fā)熱和杵狀指等臨床表現，但呼吸困難及杵狀指以PIF-LC組多見，發(fā)熱及咯血以LC組較為常見，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表1。

2.2腫瘤指標及血氣分析 PIF-LC組與LC組腫瘤指標癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、CY211、糖類抗原(CA)125、CA153差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，PIF-LC組CEA、NSE、CY211、CA125數值上輕度偏高。血氣分析中兩者都存有低氧血癥，但LC組PaCO2明顯高于PIF-LC組，差異有統(tǒng)計學意義(t=4.01，P=0.000)。見表2。

2.3影像學表現 PIF-LC組與LC組影像學均可見兩肺結節(jié)及腫塊影，但PIF-LC組還可見彌漫性纖維條索影、網格狀影、蜂窩肺，而LC多位于周圍 (χ2=4.739，P=0.029)，多為在肺外帶，下肺居多，以單發(fā)結節(jié)為主，肺葉分布以下葉為主(χ2=4.136，P=0.042)，見表3。PIF-LC組有19個腫塊或結節(jié)影與原有間質性肺病區(qū)域相重疊。

表1 兩組臨床資料比較〔n(%)〕

表2 兩組腫瘤指標及血氣分析比較

表3 兩組影像學表現〔n(%)〕

1)4例右肺中、下葉均可及腫塊或可見結節(jié)影

2.4腫瘤組織學分類、分期 PIF-LC組以鱗癌多見，發(fā)現時已為Ⅳ期居多；而LC組則以腺癌為主，以Ⅲb期+Ⅳ期為主，在非小細胞肺癌中，兩組組織學分類差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，Ⅰ～Ⅲb期中，臨床分期差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

2.5治療及預后 PIF-LC組2例分期為Ⅱ期的患者均行手術治療，術后輔助放療和(或)化療，平均生存期限為19個月；而非手術治療生存時間平均生存時間為7.72個月，但治療方式兩組差異無統(tǒng)計學意義(t=1.838，P=0.301)；非手術治療生存時間LC組較長，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。由于兩組患者發(fā)現時大多數處于腫瘤晚期，故選擇非手術治療為主，PIF-LC組中位生存期明顯短于LC組(t=3.67，P=0.000)。

表4 兩組腫瘤組織學分類、分期、治療及預后比較〔n(%)〕

1)包括2例腺鱗癌、1例類癌和1例大細胞癌

3 討 論

目前PIF-LC的發(fā)病率在逐年增加，IPF患者發(fā)生是正常人群的1.5～14.1倍〔4〕。PIF與LC之間有一定的生物特征：表觀遺傳和基因異常，改變細胞間通訊、控制核擴散和異常激活特定的信號轉導途徑，表明PIF可增加罹患LC的風險。吸煙、高齡作為LC的獨立危險因素已得到證實〔5〕。而Nagai等〔6〕曾指出，肺纖維化患者吸煙者患LC的風險更高，并且與吸煙習慣持久時間相關。干咳和呼吸困難是PIF-LC患者常見的癥狀，除此之外，還可出現干咳、咯血或痰中帶血，發(fā)熱等不適，但與單純LC組相比，咳嗽癥狀并無明顯差異，故在臨床過程中，常需與肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病等相關疾病相鑒別，更要注意對出現這些癥狀者的密切隨訪。 本研究顯示PIF-LC組腫瘤指標均有不同程度升高，以鱗癌、腺癌增高多見，故監(jiān)測腫瘤指標可作為PIF-LC患者的監(jiān)測指標。有研究報道CA153水平與肺間質損害有關，CA-153對晚期纖維化及其預后有參考意義〔7〕。PIF-LC患者的影像學主要表現為在原有PIF的基礎上出現了結節(jié)狀團塊影，大部分腫瘤位于PIF病變的相關區(qū)域，其重合區(qū)達83%，而PIF也多集中在雙肺下葉或外周區(qū)域。PIF-LC患者以鱗癌多見，考慮與患者高齡及吸煙有關。與此同時，鱗癌與小細胞癌較其他病理類型更易與PIF區(qū)域重合，目前機制尚未明確?？赡芾w維化區(qū)域反復炎癥感染刺激導致病灶實化，促進腫瘤發(fā)生；也可能是維持纖維化因子如轉化生長因子(TGF)-β和基質金屬蛋白酶(MMP)刺激自分泌，同時也在腫瘤細胞中表達促進其增殖和進展。腫瘤的進展也取決于層黏連蛋白序列的表達。而在PIF中，這些分子由支氣管基底細胞的上皮細胞和肌成纖維細胞表達〔8〕。目前對于PIF-LC患者的治療，與LC患者基本相似，仍主要根據腫瘤分期進行，但在單純LC患者的生存期限較PIF-LC患者長。目前對于PIF-LC者手術是否為有效的治療措施目前尚有爭議。有研究表明，手術治療并不是PIF-LC的最佳治療方案，而且手術治療后患者間質性肺炎急性加重死亡率明顯升高〔9〕。而化療、放療等抗癌治療中或治療后可出現間質性肺炎急性加重概率明顯升高〔10〕，而放療雖控制腫瘤病灶，同時也易形成放射性肺炎。本研究中，患者行放療后生存期限僅為3.0個月，對于PIF-LC患者目前尚無推薦〔11〕。因此，PIF-LC患者治療方式的選擇上一定要權衡利弊，多方面評估，提倡個性化治療，將提高遠期生存率與生存質量為目標，尋求最佳治療方案。

4 參考文獻

1Plones T，Osei-Agyemang T，Elze M，etal.Morbidity and mortality in patients with usual interstitial pneumonia (UIP) pattern undergoing surgery for lung biopsy〔J〕.Respir Med，2013；107：629-32.

2Harris JM，Johnston ID，Rudd R，etal.Cryptogenic fibrosing alveolitis and lung cancer：The BTS study〔J〕.Thorax，2010；65：70-6.

3Raghu G，Collard HR，Egan JJ，etal.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement：idiopathic pulmonary fibrosis：evidence-based guidelines for diagnosis and management〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2011；183：788-824.

4Le Jeune I，Gribbin J，West J，etal.The incidence of cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK〔J〕.Respir Med，2007；101：2534-40.

5Fiynn MR，Susi P.Engineering controls for selected silica and dust exposures in the construction industry a review〔J〕.Appl Occu Environ Hyg，2003；18：268-77.

6Nagai A，Chiyotani A，Nakadate T，etal.Lung cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis〔J〕.Tohoku J Exp Med，1992；167：231-7.

7Ricci A，Mariotta S，Bronzetti E，etal.Serum CA 15-3 is increased in pulmonary fibrosis 〔J〕.Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis，2009；26(1)：54-63.

8Vancheri C.Common pathways in idiopathic pulmonary fibrosis and cancer.European respiratory review〔J〕.Respir Soc，2013；22：265-72.

9Sato T，Teramukai S，Kondo H，etal.Impact and predictors of acute exacerbation of interstitial lung diseases after pulmonary resection for lung cancer〔J〕.J Thorac Cardiovasc Surg，2014；147(5)：1604-11.

10Song DH，Choi IH，Ha SY，etal.Usual interstitial pneumonia with lung cancer：clinicopathological analysis of 43 cases〔J〕.Korean J Pathol，2014；48(1)：10-6.

11Nakagawa M，Nishimura T，Teramukai S，etal.Interstitial lung disease in gefitinib-treated Japanese patients with non-small cell lung cancer-a retrospective analysis：JMTO LC03-02〔J〕.BMC Res，2009；2(1)：157.