劉穎麗 楊 文

(長(zhǎng)春醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，吉林 長(zhǎng)春 130031)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2000年全球糖尿病患者為1.51億，預(yù)計(jì)到2030年全球糖尿病患者將達(dá)到近5億人，2010年全世界11.6%的醫(yī)療衛(wèi)生支出用于防治糖尿病及其并發(fā)癥〔1〕。治療T2DM的口服藥物主要包括磺脲類藥物、雙胍類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物、非磺脲類胰島素促分泌劑等，種類繁多且各有優(yōu)缺點(diǎn)〔2〕，聯(lián)合應(yīng)用多種藥物提高治療效果已成為T2DM治療中的熱點(diǎn)課題，但目前尚缺乏針對(duì)老年T2DM患者的標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合用藥方案。本研究探討二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈對(duì)老年T2DM患者的療效及外周血單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1和核因子(NF)-κB水平的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2015年11月至2016年11月吉林大學(xué)第二醫(yī)院收治的T2DM患者136例為研究對(duì)象，納入對(duì)象均符合WHO制訂的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡均大于60歲，排除1型糖尿病及其他類型糖尿病患者，排除合并有心肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、自身免疫病、急性感染及急性糖尿病并發(fā)癥的患者。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法為觀察組和對(duì)照組各68例，觀察組年齡≥70歲32例，<70歲36例；男47例，女21例；病程≥5年31例，<5年37例；合并高血壓20例；合并高脂血癥22例；體重指數(shù)(BMI)≥23 kg/m237例，<23 kg/m231例。對(duì)照組年齡≥70歲30例，<70歲38例；男48例，女20例；病程≥5年30例，<5年38例；合并高血壓18例；合并高脂血癥24例；BMI≥23 kg/m238例，< 23 kg/m230例。兩組一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有納入患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2治療方法 兩組均根據(jù)病情給予控制飲食、體育鍛煉等常規(guī)治療方案，觀察組給予口服鹽酸二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，藥品批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g×10片×2板/盒)聯(lián)合瑞格列奈(丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，藥品批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130023，規(guī)格：1 mg×15片×2板/盒)治療，鹽酸二甲雙胍0.5 g/次，3次/d，瑞格列奈1 mg/次，3次/d。對(duì)照組給予口服鹽酸二甲雙胍聯(lián)合格列苯脲(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，藥品批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020270，規(guī)格：2.5 mg×100片/盒)治療，鹽酸二甲雙胍0.5 g/次，3次/d，格列苯脲2.5 mg/次，2次/d。兩組均連續(xù)治療12 w。

1.3觀察標(biāo)準(zhǔn) 于治療前及治療后第3、6、12周末采集兩組患者外周靜脈血樣本，監(jiān)測(cè)空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)水平，檢測(cè)和比較治療前及治療12周末糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)水平，并對(duì)兩組患者胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)進(jìn)行計(jì)算和比較，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)對(duì)兩組治療前及治療12 w末MCP-1、NF-κB水平進(jìn)行檢測(cè)和比較。觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS22.0軟件進(jìn)行重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析、配對(duì)t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前、后各時(shí)點(diǎn)血糖指標(biāo)比較 兩組治療前、后各時(shí)點(diǎn)FBG、PBG水平的組間效應(yīng)、組內(nèi)效應(yīng)和組間·組內(nèi)交互效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=79.168～446.262，P<0.05)，治療前，兩組FBG、PBG水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療3、6、12 w末，觀察組FBG、PBG水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組治療前后HbA1c、TG、HOMA-β及HOMA-IR比較 兩組治療前HbA1c、TG、HOMA-β、HOMA-IR水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組HbA1c、TG、HOMA-IR水平均較治療前顯著下降，HOMA-β水平較治療前顯著上升(均P<0.05)。觀察組治療后HbA1c、HOMA-IR水平顯著低于對(duì)照組，HOMA-β水平顯著高于對(duì)照組(均P<0.05)，兩組治療后TG水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后外周血MCP-1、NF-κB水平比較 兩組治療前外周血MCP-1、NF-κB水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組外周血MCP-1、NF-κB水平均較治療前顯著下降(P<0.05)。觀察組治療后外周血MCP-1水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組治療后外周血NF-κB水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1 兩組治療前后各時(shí)點(diǎn)血糖指標(biāo)比較

表2 兩組治療前后HbA1c、TG、HOMA-β及HOMA-IR比較

表3 兩組治療前后外周血MCP-1、NF-κB水平比較

2.4兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組治療期間均未出現(xiàn)低血糖等嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)照組5例(7.4%)出現(xiàn)腹瀉，觀察組1例(1.5%)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，均為輕度不良反應(yīng)且自行恢復(fù)，未見因藥物不良反應(yīng)而中斷或退出治療的患者，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.790，P=0.095)。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，在老年T2DM患者的治療中，與二甲雙胍聯(lián)合格列苯脲的治療方案相比較，二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈的治療方案能夠發(fā)揮更加顯著地控制血糖效果，更有效地降低胰島素抵抗程度。雙胍類藥物是目前治療T2DM基礎(chǔ)口服用藥，至今應(yīng)用已有50多年的歷史，其藥理作用機(jī)制是通過(guò)抑制肝糖原輸出、增加組織攝取和利用葡萄糖、減少脂肪分解并降低游離脂肪酸水平來(lái)改善胰島素抵抗，從而達(dá)到降糖目的〔3〕。二甲雙胍是目前臨床上最常用的雙胍類藥物，二甲雙胍和生活方式干預(yù)方案被推薦作為T2DM的起始和基礎(chǔ)治療方案，在臨床實(shí)踐中，二甲雙胍也是用藥頻度(DDDs)最高的降糖藥物，研究證實(shí)，二甲雙胍還具有心血管保護(hù)、防治心血管病、抗動(dòng)脈粥樣硬化、減少腫瘤發(fā)生危險(xiǎn)等作用，除非患者存在嚴(yán)重的肝、腎功能障礙或胃腸疾病，否則二甲雙胍可作為長(zhǎng)期治療方案貫穿于T2DM治療的始終〔4〕。相關(guān)臨床研究證實(shí)T2DM患者通過(guò)口服二甲雙胍進(jìn)行治療，能夠顯著改善血糖指標(biāo)，有效緩解病情并取得更好的血糖控制效果〔5〕。二甲雙胍具有與任何其他降糖藥物均無(wú)聯(lián)用禁忌的優(yōu)點(diǎn)，因此，臨床上針對(duì)以二甲雙胍為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案進(jìn)行了大量研究，研究范圍不僅包括二甲雙胍與口服降糖藥聯(lián)用，還包括二甲雙胍與注射胰島素聯(lián)用，均取得較好的應(yīng)用效果〔6〕。

磺酰脲類降糖藥是臨床上應(yīng)用最早、種類最多、應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥，特別是對(duì)于飲食、鍛煉控制無(wú)效且身體消瘦的T2DM患者具有顯著治療效果。研究證實(shí)，格列苯脲能顯著降低T2DM患者FBG、PBG、HbA1c水平，但也有研究報(bào)道格列苯脲在改善血脂指標(biāo)、胰島素抵抗、纖溶酶原活性等方面作用不佳〔7,8〕，因此，研究者不斷嘗試將格列苯脲與其他口服降糖藥或胰島素進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用來(lái)提高治療效果〔9〕。瑞格列奈是一種新型口服非磺酰脲類促胰島素分泌劑，作用機(jī)制與磺酰脲類藥物相似，均作用于β細(xì)胞上的磺酰脲類藥物受體，誘導(dǎo)KAT1通道關(guān)閉和Ca2+通道開放，達(dá)到促進(jìn)胰島素分泌的效果，不同之處是其結(jié)合位點(diǎn)與磺酰脲類藥物不同，具有起效快、作用短的特點(diǎn)，可模擬生理性早時(shí)相胰島素分泌，能夠控制餐后高血糖、避免低血糖傾向，同時(shí)胃腸道及體重不良反應(yīng)較輕。傳統(tǒng)磺脲類降糖藥物在體外試驗(yàn)中已被證實(shí)能夠促進(jìn)β細(xì)胞凋亡，而瑞格列奈等非磺脲類促泌劑可以降低β細(xì)胞凋亡水平〔10,11〕。臨床研究已證實(shí)，非磺酰脲類促胰島素分泌劑的血糖控制作用優(yōu)于常規(guī)口服降糖藥物〔12〕，對(duì)于初診T2DM患者及繼發(fā)性磺酰脲類藥物失效的T2DM患者，單獨(dú)應(yīng)用瑞格列奈或應(yīng)用胰島素聯(lián)合瑞格列奈，均可收到良好的血糖控制效果，同時(shí)還能降低血脂水平、胰島素抵抗程度和低血糖等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔13～15〕。本研究選用了二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈的治療方案來(lái)治療老年T2DM，主要是通過(guò)兩種作用機(jī)制不同的降糖藥物來(lái)提高血糖控制效果，其中，瑞格列奈是通過(guò)刺激胰腺釋放胰島素途徑來(lái)提高血糖的控制效果，二甲雙胍是通過(guò)降低患者基礎(chǔ)血糖和餐后血糖的途徑來(lái)改善糖耐量，二者聯(lián)合應(yīng)用能夠有效提高組織器官對(duì)胰島素的敏感性并有效控制體重，同時(shí)還能夠顯著降低并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。龐智鴻〔16〕和鄭艷宇〔17〕研究均將瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍的方案應(yīng)用于T2DM的治療，收到了較好的血糖控制效果，縮短了血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，印證了這一研究方案的有效性和可靠性。

本研究結(jié)果提示二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈的治療方案可通過(guò)有效地控制血糖水平來(lái)降低機(jī)體系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)水平，保護(hù)靶器官、降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。MCP-1屬于CC趨化因子家族的一個(gè)小細(xì)胞因子，能夠與CC趨化因子受體(CCR)進(jìn)行特殊性結(jié)合，從而構(gòu)成與細(xì)胞間信息傳遞密切相關(guān)的耦合分子，誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)其他炎性因子的表達(dá)和釋放，形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。MCP-1主要趨化單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，使各種炎性細(xì)胞尤其是單核細(xì)胞向病變部位聚集。研究證實(shí)，MCP-1的過(guò)表達(dá)與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、惡性腫瘤、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、自身免疫性腦脊髓炎、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、顱腦外傷、缺血性腦卒中、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、急性腎損傷、急性冠脈綜合征、深靜脈血栓等多種疾病的發(fā)生發(fā)展均密切相關(guān)〔18～20〕。MCP-1過(guò)表達(dá)與T2DM患者動(dòng)脈粥樣硬化〔21〕、白內(nèi)障及視網(wǎng)膜病變〔22〕、糖尿病腎病〔23〕等慢性并發(fā)癥的發(fā)生均具有相關(guān)性。

4 參考文獻(xiàn)

1石亞靜，李云翠，張 歡，等.2型糖尿病肝損傷的藥物治療進(jìn)展〔J〕.河北聯(lián)合大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2016；18(1)：80-2.

2張 娜.降糖藥物及其糖尿病治療的臨床應(yīng)用和瞻望〔J〕.糖尿病新世界，2016；19(13)：193-4.

3崔 宏，任 樂(lè).雙胍類治療糖尿病的藥物評(píng)價(jià)〔J/CD〕.世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘(電子版)，2013；13(25)：137.

4吳成程，萬(wàn) 征.二甲雙胍對(duì)心血管的保護(hù)作用〔J〕.中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2013；5(3)：307-10.

5袁紅霞.雙胍類降糖藥物對(duì)2型糖尿病治療的效果〔J〕.糖尿病新世界，2016；19(20)：22-3.

6石春暉.單純胰島素強(qiáng)化及聯(lián)合雙胍類藥物治療2型糖尿病的療效對(duì)比〔J〕.糖尿病新世界，2014；17(11X)：7.

7張 娟，張會(huì)娟，靳 爽，等.格列苯脲在高糖環(huán)境下對(duì)MC3T3-E1成骨細(xì)胞增殖、分化和凋亡的影響〔J〕.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2015；31(5)：462-4.

8肖金鳳，李曉通，趙 新，等.胰淀素對(duì)格列苯脲刺激INS-1細(xì)胞胰島素分泌作用的影響及其機(jī)制〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2015；54(3)：214-8.

9肖 麗，王 雷，孫貴洋，等.甘精胰島素聯(lián)合格列苯脲治療老年2型糖尿病效果分析〔J〕.中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2015；17(33)：25，27.

10朱余兵，陶宜言.非磺酰脲類促胰島素分泌劑那格列奈的研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016；13(24)：62-5.

11陳 淼，胡 承，賈偉平.瑞格列奈藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展〔J〕.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2015；31(2)：185-7.

12沈柏蕊，辛業(yè)剛.非磺酰脲類促胰島素分泌劑和常規(guī)藥物治療糖尿病療效對(duì)比分析〔J〕.糖尿病新世界，2015；18(10)：31-2.

13姚勇志.胰島素聯(lián)合非磺酰脲類降糖藥治療繼發(fā)性磺酰脲類藥物失效的2型糖尿病療效觀察〔J〕.臨床合理用藥雜志，2013；6(22)：80-1.

14羅 瑾.甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈與雙相門冬胰島素治療2型糖尿病效果對(duì)比〔J〕.中外醫(yī)學(xué)研究，2017；15(3)：43-5.

15林樂(lè)韋華，全會(huì)標(biāo)，陳開寧，等.瑞格列奈對(duì)初診2型糖尿病患者糖脂代謝的影響〔J〕.廣西醫(yī)學(xué)，2017；39(2)：200-2，206.

16龐智鴻.瑞格列奈與二甲雙胍對(duì)初診2型糖尿病治療效果的研究〔J〕.中國(guó)醫(yī)藥指南，2017；15(2)：21-2.

17鄭艷宇.二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈治療2型糖尿病的應(yīng)用及可行性研究〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2017；11(1)：86-8.

18劉天宇，曹海龍，王邦茂.MCP-1/CCR2信號(hào)軸在消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展〔J〕.腫瘤藥學(xué)，2016；6(3)：161-5.

19毛志敏，周如丹，趙學(xué)凌，等.MCP-1在炎性反應(yīng)中的研究進(jìn)展〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述，2013；19(6)：964-6.

20孫麗娜.VEGF、MCP-1、CTGF與糖尿病腎病關(guān)系的研究進(jìn)展〔J〕.慢性病學(xué)雜志，2013；15(2)：127-9.

21王慧慧，閆曉光，于修楠，等.肥胖2型糖尿病患者血清MCP-1水平變化及其與AS的關(guān)系研究〔J〕.中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2017；24(2)：39-41.

22宋 蔚，趙 帥，任百超，等.2型糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫與房水中TGF-β2、FGF及 MCP-1的研究〔J〕.臨床眼科雜志，2016；24(5)：385-7.

23梁 潔，宋文琦.MCP-1、血清鐵與老年糖尿病腎病的相關(guān)性分析〔J〕.臨床合理用藥雜志，2016；9(13)：118-9.