朱旋 張忠民 胡少煒 曾令啟 高文喜

目前，血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen, PSA)、游離和總前列腺特異性抗原比值(F/T)、前列腺特異性抗原密度(PSA density, PSAD)以及新的(F/T)/PSAD等指標仍是公認的篩查前列腺癌(prostate cancer, PCa)的主要指標。但在臨床工作中，由于其敏感性和特異性的差異，這些指標的截點值選取仍存在爭議。為此，本研究對369例住院治療的中老年男性(非PCa)患者PSA等指標的年齡特異性分布情況進行回顧性分析，并研究其與年齡(或前列腺體積)變化的關(guān)系，旨在為提高PCa篩查的敏感性和特異性提供指導(dǎo)依據(jù)。

對象與方法

一、一般資料

選取我院2015年1月至2017年12月期間收治的男性(非PCa)患者369例，主要患有上尿路結(jié)石、腎囊腫或前列腺增生等疾病。臨床癥狀主要表現(xiàn)為腰痛、尿頻、夜尿增多或排尿費力等。均為初次檢測PSA值。按年齡將其分成4組，其中50～59歲患者86例；60～69歲患者130例；70～79歲患者80例；80～89歲患者有73例，90歲以上1例，合并入80歲以上年齡段組。

排除標準：①既往有前列腺手術(shù)、PCa及服用5-α 還原酶抑制劑病史者；②合并膀胱腫瘤、急性尿潴留、急性前列腺炎、留置導(dǎo)尿管者；③PSA檢測前3 d 內(nèi)有射精、飲酒，或1周內(nèi)行經(jīng)直腸B超、直腸指檢、前列腺按摩、經(jīng)尿道侵襲性操作(如膀胱鏡檢查)、灌腸等操作，或1個月內(nèi)曾行前列腺穿刺活檢者[1]；④經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)后組織病理學(xué)檢查懷疑前列腺腫瘤(PCa、前列腺偶發(fā)癌)者；⑤對直腸指診發(fā)現(xiàn)硬節(jié)、B超發(fā)現(xiàn)前列腺低回聲結(jié)節(jié)、總PSA(tPSA)>4.0 ng/ml或tPSA<4.0 ng/ml而F/T<0.16，行MRI增強檢查懷疑PCa者，或行前列腺穿刺活檢為非良性病變者；⑥感染性疾病、高熱或其他非泌尿系統(tǒng)腫瘤者。

對本組患者中行前列腺穿刺活檢為良性病變的11例患者進行了隨訪，其中最長的隨訪時間是2年3個月，均未出現(xiàn)PCa的證據(jù)。

二、血清tPSA、游離PSA(fPSA)、PSAD及(F/T)/PSAD 的測定

采用直接化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法，試劑盒為德國西門子ADVIA Centaur +Q PSA，檢測儀器為ADVIA Centaur XP全自動免疫分析系統(tǒng)。采集患者入院次日清晨空腹靜脈血，分離血清進行測定。前列腺體積(ml)=0.52×(前后徑cm×左右徑cm×上下徑cm)。由經(jīng)直腸前列腺B超測得患者前列腺的三徑。PSAD=tPSA/前列腺體積。(F/T)/PSAD=(fPSA/tPSA)/PSAD。

三、分析指標

分析不同年齡段住院男性(非PCa)患者的年齡特異性tPSA、fPSA、F/T、前列腺體積、PSAD及(F/T)/PSAD值；分析不同年齡段住院男性(非PCa)患者以及本組全部患者tPSA與年齡、前列腺體積的關(guān)系；分析本組全部患者F/T、PSAD和(F/T)/PSAD與年齡的關(guān)系。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS for Windows 24統(tǒng)計學(xué)軟件包進行分析處理。計量資料用均數(shù)±標準差表示。變量間的相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析。所有統(tǒng)計分析以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

不同年齡段住院男性(非PCa)患者的血清tPSA、fPSA、F/T、前列腺體積、PSAD及(F/T)/PSAD的均值及標準差如表1所示。

表1 不同年齡段住院男性(非PCa)患者血清tPSA、fPSA、F/T、前列腺體積、PSAD、(F/T)/PSAD的均值及標準差

在4個不同的年齡段內(nèi)，住院男性(非PCa)患者的血清tPSA值與年齡均無相關(guān)性(P均>0.05)，而與患者的前列腺體積均呈正相關(guān)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)(表2)；而在總樣本中，血清tPSA與患者的年齡、前列腺體積之間均呈顯著正相關(guān)性(r分別為0.328、0.695，P均<0.001)(表2)。

在總樣本中，F(xiàn)/T與患者年齡呈負相關(guān)性(r=-0.144，P<0.05)；PSAD與患者年齡呈正相關(guān)性(r=0.170，P<0.01)；(F/T)/PSAD與患者年齡呈負相關(guān)性(r=-0.199，P<0.001)(表3)。

表2 不同年齡段住院男性(非PCa)患者tPSA與患者年齡、前列腺體積的相關(guān)性

表3 F/T、PSAD、(F/T)/PSAD與患者年齡的相關(guān)性

討 論

PCa在歐美國家及我國已成為泌尿外科的常見病[2]。血清tPSA仍是目前公認的臨床早期篩查PCa最有意義的瘤標，截點值為4.0 ng/ml。一般認為能將某一指標的敏感性和特異性之和達到最大時的值即為該指標的診斷截點。由于血清tPSA受年齡、前列腺體積和直腸指檢、前列腺活檢、膀胱鏡等多種因素影響，其截點值的設(shè)定仍有爭議[3]。為提高早期PCa檢測的敏感性與特異性，學(xué)者們不斷提出關(guān)于PSA的新概念和檢測指標，以減少不必要的前列腺穿刺活檢，同時又不漏掉應(yīng)該接受活檢的患者。

由于tPSA水平隨著年齡的增長而升高，Oesterling等[4]首先提出年齡特異性PSA的概念，建立不同年齡段(年齡特異性)的男性tPSA分布，進而確定相應(yīng)的年齡特異性PSA截點，可明顯提高PSA診斷PCa的特異性及敏感性。我們觀察到本組患者(非PCa)的tPSA與患者的年齡、前列腺體積均呈顯著正相關(guān)性，與以往文獻報道相符[5]，再次說明年齡特異性tPSA的重要性。而且，在4個不同的年齡段內(nèi)，患者的tPSA與其年齡均無相關(guān)性(P均>0.05)，但與其前列腺體積均呈正相關(guān)(P均<0.05)，提示與年齡相比，tPSA受前列腺體積的影響更大，同時說明男性PSA隨年齡增高的基礎(chǔ)在于其前列腺體積隨年齡的增長而增大，進而導(dǎo)致PSA分泌的增多。

為矯正tPSA隨年齡增長而升高的不足，人們進一步提出F/T、PSAD和(F/T)/PSAD等指標。因此，理論上這些指標受年齡(或前列腺體積)的影響越小，其鑒別PCa的敏感性與特異性將越高。目前文獻報道的F/T截點值各不相同，由0.12～0.25不等，通常設(shè)為0.16[6]。我們觀察到本組患者(非PCa)的F/T與患者年齡呈負相關(guān)性(r=-0.144，P<0.05)，與以往文獻報道相一致[5]，而F/T越低，發(fā)生PCa的可能性越大。Benson等[7]于1992年提出PSAD的概念用以校正前列腺體積對tPSA的影響，即單位體積前列腺組織所對應(yīng)的血清tPSA水平，截點值一般設(shè)為0.15[8]，能顯著提高對PCa的鑒別診斷能力。PSAD與年齡的關(guān)系，文獻報道并不一致[9-10]。我們觀察到PSAD也與患者的年齡呈正相關(guān)性(r=0.170，P<0.01)，說明PSAD這一指標仍有局限性，并不能完全消除前列腺體積增長(或年齡)對PSA的影響，而PSAD越高，發(fā)生PCa的可能性越大。Veneziano等[11]于2005年提出了一個新參數(shù)(F/T)/PSAD，認為它能夠顯著提高PSA對PCa的診斷效能，截點值一般設(shè)為1.5，(F/T)/PSAD 水平越低，發(fā)生PCa的可能性越大。國內(nèi)學(xué)者[12]也認為：在PSA灰區(qū)內(nèi)對于PCa的診斷，(F/T)/PSAD 在高敏感性的前提下可以提供比F/T和PSAD更好的特異性。在本研究中我們觀察到(F/T)/PSAD與患者的年齡呈負相關(guān)性(r=-0.199，P<0.001)。

以上研究表明，F(xiàn)/T、PSAD和(F/T)/PSAD等指標均與年齡有相關(guān)性，提示這些指標并不能完全消除年齡增長對PSA的影響，即年齡越大，用這些指標鑒別PCa的特異性將越差。若以目前常用的F/T、PSAD和(F/T)/PSAD截點作為篩查PCa的標準，則本組中分別有30例F/T≤0.16、3例PSAD≥0.15或9例(F/T)/PSAD≤1.5的患者將懷疑為PCa，各指標的特異性差異很大，對臨床篩查工作造成困難。最近美國泌尿外科學(xué)會(AUA)指南推薦[13]：不再規(guī)定某一特定的截點值作為前列腺穿刺活檢的指征，而應(yīng)綜合考慮患者年齡、tPSA、F/T和PSAD等因素，來進行個體化的評估。這些均說明建立年齡特異性F/T、PSAD和(F/T)/PSAD的重要性。

另外，由于PSA檢查最大的意義在于早期發(fā)現(xiàn)PCa(尤其當直腸指診、前列腺B超及MRI檢查均為陰性時)，并行根治性PCa切除術(shù)，而2014版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[14]中不建議在≥70歲(或者預(yù)期壽命少于10～15年)的患者中進行穿刺或根治性PCa切除術(shù)，因此建議在建立相關(guān)指標年齡特異性分布的基礎(chǔ)上，對年齡<70歲的患者，F(xiàn)/T、PSAD和(F/T)/PSAD等指標的年齡特異性截點值應(yīng)適當偏向提高其敏感性，以便提高可行手術(shù)治療的早期PCa的檢出率；而對年齡≥70歲的患者，相關(guān)指標的年齡特異性截點值則應(yīng)適當偏向提高其特異性，以便減少不必要的前列腺穿刺活檢數(shù)。

本研究的局限性在于：為非前瞻性研究；病例數(shù)有限；且受訪者不是來自于自然人群(基于社區(qū)或門診體檢的人群)，而是單一醫(yī)院的住院患者。雖然在住院人群中可以最大程度地排除對tPSA檢測的各種干擾因素，但不能完全代表正常的非PCa人群。因此，為優(yōu)化tPSA、F/T、PSAD以及(F/T)/PSAD等作為探測PCa的理想?yún)?shù)，需進一步擴大樣本量，最好在自然人群中開展大型的、前瞻性的、多中心的研究，建立我國非PCa人群的tPSA、F/T、PSAD以及(F/T)/PSAD的年齡特異性分布，以便確定其各自的年齡特異性截點值來提高篩查PCa的敏感性和特異性。而如何在自然人群的大樣本研究中排除對tPSA檢測的各種干擾因素是保證數(shù)據(jù)質(zhì)量的關(guān)鍵。

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