陳文增，金美媛，姚穎玉，熊智慧

高齡孕婦指預(yù)產(chǎn)期年齡≥35歲的孕婦，隨著生育年齡的增大，妊娠所帶來(lái)的胎兒異常風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，高齡孕婦易發(fā)生胎兒畸形、胎兒染色體?。?］。臨床上建議對(duì)高齡孕婦妊娠后行產(chǎn)前有創(chuàng)檢查，包括妊娠早期的絨毛活檢和妊娠中期的羊水穿刺［2］。隨著國(guó)家二孩政策的全面放開，我國(guó)高齡孕婦無(wú)論是相對(duì)數(shù)還是絕對(duì)數(shù)都在持續(xù)增加，如果每個(gè)高齡孕婦都行有創(chuàng)檢查，不僅成本高、醫(yī)療資源難以滿足不斷增加的產(chǎn)前診斷需求，而且有創(chuàng)檢查所帶來(lái)的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較大，可能丟失正常胎兒，所以很多高齡孕婦不愿意接受［3］。因此，對(duì)高齡孕婦來(lái)說(shuō)，選擇一種更為合理、有效、經(jīng)濟(jì)的篩查和診斷策略迫在眉睫。1992年NICOLAIDES等［4］建議將胎兒頸項(xiàng)透明層（nuchal translucency，NT）測(cè)量作為妊娠早期染色體篩查的一個(gè)超聲指標(biāo)。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，臨床發(fā)現(xiàn)胎兒NT增厚與多種染色體異常、結(jié)構(gòu)異常相關(guān)［5］。本研究通過(guò)對(duì)高齡孕婦胎兒NT增厚情況及其臨床結(jié)局進(jìn)行分析，探討高齡孕婦胎兒NT厚度在檢出胎兒異常中的臨床價(jià)值，旨在將高齡孕婦胎兒NT檢查運(yùn)用于產(chǎn)前胎兒健康篩查中，減少對(duì)高齡孕婦的有創(chuàng)傷害。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 查閱2015年7月—2016年12月于浙江省立同德醫(yī)院行胎兒NT檢測(cè)的1 053例單胎高齡孕婦的病歷資料，以NT≥2.5 mm為截?cái)帱c(diǎn)［6］，選取其中經(jīng)產(chǎn)前超聲診斷胎兒NT增厚的51例高齡孕婦為NT增厚組，隨機(jī)選取同期經(jīng)產(chǎn)前超聲診斷胎兒NT正常的204例高齡孕婦為NT正常組。NT正常組年齡35～46歲，平均（38.2±2.0）歲；孕周11+3～13+2周，平均（12.4±1.1）周；胎兒頂臀長(zhǎng)44～84 mm，平均（66.4±5.3）mm；妊娠合并慢性?。ㄌ悄虿　⒏哐獕海┱?例（7.5%）。NT增厚組年齡35～47歲，平均（38.5±2.1）歲；孕周11+3～13+2周，平均（12.5±1.2）周；胎兒頂臀長(zhǎng)45～84 mm，平均（65.5±5.2）mm；妊娠合并慢性病（糖尿病、高血壓）者4例（7.8%）；兩組年齡、孕周、胎兒頂臂長(zhǎng)、妊娠合并慢性?。ㄌ悄虿　⒏哐獕海┣闆r比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t年齡=0.707，P=0.488；t孕周=1.208，P=0.247；t胎兒頂臂長(zhǎng)=-0.151，P=0.882；χ2合并慢性病=2.129，P=0.145）。

1.2 研究方法 孕婦取常規(guī)仰臥位，首先對(duì)胎兒行常規(guī)檢查，進(jìn)行頭臀徑的測(cè)量，以確定孕周，再行胎兒NT的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量，測(cè)量方法嚴(yán)格按照國(guó)際通用的英國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)基金會(huì)（Fetal Medicine Foundation，F(xiàn)MF）于2004年推薦的標(biāo)準(zhǔn)［7］。儀器采用GE Volusion E8 730彩色多普勒超聲診斷儀，二維凸陣探頭，頻率為2.0～5.0 MHz。三維探頭型號(hào)RAB2-5D，頻率為4.0～8.5 MHz。具體要求：（1）胎兒自然屈曲狀態(tài)，尋找標(biāo)準(zhǔn)正中矢狀切面，探頭聲束與胎兒頸背部垂直；（2）將圖像放大至只顯示胎兒頭部及上胸部；（3）注意分辨胎兒皮膚及羊膜，用“+”字形游標(biāo)尺測(cè)量，測(cè)量皮膚內(nèi)緣至脊柱外軟組織外緣間的最寬距離，規(guī)范測(cè)量3次，取最大值；（4）如頸部有臍帶纏繞，避開臍帶測(cè)其上方和下方兩段的值，取兩段平均值即為NT厚度的測(cè)量值。所有圖像存儲(chǔ)及數(shù)據(jù)測(cè)量均在10 min內(nèi)完成。參照WESTIN等［6］對(duì)NT增厚的判斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于NT≥2.5 mm者建議孕婦必須行產(chǎn)前診斷，尊重孕婦意愿行胎兒染色體核型檢查或者其他醫(yī)療處理。繼續(xù)妊娠者15～18孕周復(fù)查并于22～28孕周內(nèi)行詳細(xì)系統(tǒng)胎兒超聲篩查排查胎兒畸形，隨訪至妊娠結(jié)束，追蹤妊娠結(jié)局。觀察的結(jié)局包括胎死宮內(nèi)情況、結(jié)構(gòu)畸形和染色體畸形情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高齡孕婦胎兒NT增厚與異常妊娠 高齡孕婦胎兒NT增厚的發(fā)生率為4.84%（51/1 053）。NT正常組204例高齡孕婦中，失訪2例；胎死宮內(nèi)1例；在常規(guī)產(chǎn)檢中孕18周時(shí)B超發(fā)現(xiàn)1例胎兒水囊狀淋巴瘤，行羊膜腔穿刺檢查提示22號(hào)染色體結(jié)構(gòu)異常，考慮為胎兒畸形采取醫(yī)療性終止妊娠，引產(chǎn)后證實(shí)為胎兒水囊狀淋巴瘤伴22號(hào)染色體短臂擴(kuò)增；NT增厚組51例高齡孕婦中，發(fā)現(xiàn)重大胎兒畸形而采取醫(yī)療性終止妊娠21例；胎死宮內(nèi)5例；出生后發(fā)現(xiàn)胎兒水囊狀淋巴瘤1例；失訪1例。27例異常胎兒具體分布：NT 2.5～3.0 mm的胎兒12例，NT 3.1～5.0 mm的胎兒11例，NT≥5.1 mm的胎兒4例。平均檢出時(shí)間為孕（12.5±0.4）周，孕婦平均年齡為（38.9±1.1）歲，胎兒頂臀長(zhǎng)為45～85 mm。排除失訪孕婦，分析結(jié)果顯示高齡孕婦胎兒NT增厚組異常妊娠發(fā)生率為54.0%（27/50），NT正常組的高齡孕婦的異常妊娠發(fā)生率為1.0%（2/202），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=105.450，P＜0.001，見表1）。

2.2 高齡孕婦胎兒NT增厚與結(jié)構(gòu)畸形、染色體異常羊膜腔穿刺術(shù)的孕周為18～20+6周，因此妊娠15～18周發(fā)生胎死宮內(nèi)的5例胎兒的染色體核型分析未計(jì)算在內(nèi)。NT正常組1例終止妊娠的胎兒為22號(hào)染色體短臂擴(kuò)增；NT增厚組采取醫(yī)療性終止妊娠的21例胎兒中術(shù)前均經(jīng)過(guò)羊水穿刺和產(chǎn)前B超診斷，其中12例胎兒有嚴(yán)重結(jié)構(gòu)畸形（其中含染色體異常7例），9例水囊狀淋巴瘤（其中含染色體異常2例）。染色體異常的9例胎兒NT分布為2.5～3.0 mm 2例，3.1～5.0 mm 4例，≥5.1 mm 3例，其中21-三體、18-三體、13-三體異常分別5、2、2例。NT增厚的高齡孕婦胎兒染色體異常發(fā)生率20.0%（9/45），NT正常的高齡孕婦胎兒染色體異常的發(fā)生率0.5%（1/202），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=36.041，P＜0.05）。

3 討論

隨著國(guó)家二胎政策的全面實(shí)施，高齡孕婦逐漸成為一個(gè)龐大的受人關(guān)注的群體。有調(diào)查顯示：1996年我國(guó)高齡孕婦所占比例僅為3.0%，2005年為7.7%，2013年為25.0%，近20年來(lái)高齡孕婦所占比例增長(zhǎng)了8倍之多［8］。由于高齡婦女生殖細(xì)胞在分裂、形成的過(guò)程中，染色體復(fù)制重組時(shí)發(fā)生錯(cuò)誤的概率增加，這使得胎兒染色體異常的概率明顯增加［9］。因此，高齡妊娠造成胎兒遺傳缺陷的問(wèn)題日益突出，異常胎兒的出生不僅給眾多家庭帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)壓力和精神打擊，而且對(duì)孕產(chǎn)婦而言，胎兒畸形所產(chǎn)生的影響遠(yuǎn)高于胎兒流產(chǎn)［10］。2001年頒布的《中華人民共和國(guó)母嬰保健法實(shí)施辦法》規(guī)定，高齡孕婦應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷［11］。近年來(lái)，發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)不再僅僅根據(jù)孕婦年齡對(duì)其進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷，而是通過(guò)產(chǎn)前篩查出胎兒罹患染色體異常高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦之后，再對(duì)這些高危的高齡孕婦進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷［12-14］。呂時(shí)銘［15］研究表明，侵入性產(chǎn)前診斷不應(yīng)是高齡孕婦產(chǎn)前診斷唯一的解決方案，應(yīng)根據(jù)高齡妊娠原因與孕婦意向進(jìn)行分層，對(duì)所有不愿意或不適合采用有創(chuàng)產(chǎn)前診斷的高齡孕婦，可用NT厚度、無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)（noninvasive prenatal testing，NIPT）、孕婦血清學(xué)篩查等手段評(píng)估胎兒異常的風(fēng)險(xiǎn)。

表1 NT厚度與異常妊娠情況Table 1 Association of NT thickness and abnormal pregnancy

1992年英國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)家NICOLAIDES等［4］首次報(bào)道將NT應(yīng)用于妊娠早期胎兒染色體異常篩查。近年來(lái)，已有大量研究證實(shí)，NT增厚除與胎兒染色體多種異常相關(guān)外，還與胎兒結(jié)構(gòu)畸形、胎兒生長(zhǎng)受限、死胎及多種遺傳綜合征明顯相關(guān)［16］。國(guó)外的一些研究常使用NT≥3.0 mm作為預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局的界值，總不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為32%［17］。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)報(bào)道的總不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為45.5%［18］。本研究通過(guò)產(chǎn)前超聲診斷對(duì)高齡孕婦進(jìn)行胎兒NT厚度測(cè)定的篩查方案，從孕婦年齡、孕周核實(shí)、超聲質(zhì)控三方面嚴(yán)格把關(guān)，以NT≥2.5 mm為截?cái)帱c(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NT增厚的高齡孕婦異常妊娠發(fā)生率為54.0%，明顯高于NT正常的高齡孕婦。

NT增厚與胎兒染色體異常有關(guān)，最常見的染色體異常是21-三體綜合征［19］。伊朗TAHMASEBPOUR等［20］最新的一項(xiàng)關(guān)于186例NT增厚胎兒的研究表明，NT增厚胎兒染色體異常的發(fā)生率為19.8%。本研究對(duì)NT增厚組醫(yī)療性終止妊娠的21例均行染色體核型分析，檢出染色體核型異常9例，異常核型中21-三體綜合征5例，占55.6%。筆者認(rèn)為高齡孕婦NT增厚，染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，其中以21-三體為常見。建議臨床上若發(fā)現(xiàn)高齡孕婦NT增厚時(shí)立即行羊膜腔穿刺等介入檢查，以排除染色體異常等疾病。SOUKA等［21］在染色體正常的胎兒中發(fā)現(xiàn)胎兒死亡率隨NT厚度的增加呈指數(shù)上升。本研究中51例NT增厚胎兒，胎死宮內(nèi)5例，均在15～18孕周自然死亡。由此可見，高齡孕婦NT增厚與胎兒染色體異常、結(jié)構(gòu)畸形、水囊狀淋巴管瘤、死胎等異常妊娠發(fā)生相關(guān)，是醫(yī)療性終止妊娠的主要原因。

然而，雖然高齡孕婦NT增厚與胎兒染色體異常、結(jié)構(gòu)異常及不良妊娠結(jié)局有關(guān)，但仍需注意，在NT增厚胎兒中，部分NT增厚胎兒最終發(fā)育為健康新生兒。本研究51例NT增厚胎兒中，23例為正常出生新生兒，僅有1例出生后才發(fā)現(xiàn)為輕度的水囊狀淋巴瘤胎兒，但其染色體核型正常。因此，NT增厚并不等于胎兒異常，部分NT增厚胎兒其出生后妊娠結(jié)局預(yù)后良好。在臨床咨詢中，若發(fā)現(xiàn)胎兒NT增厚的高齡孕婦，應(yīng)進(jìn)行客觀有效的溝通和交流，根據(jù)NT不同厚度給予個(gè)性化指導(dǎo)，避免孕婦精神壓力過(guò)大及避免盲目引產(chǎn)。

綜上所述，進(jìn)行胎兒NT測(cè)定對(duì)高齡孕婦具有較高的臨床價(jià)值，其可作為評(píng)價(jià)妊娠早期胎兒不良臨床結(jié)局的一項(xiàng)重要指標(biāo)。同時(shí)通過(guò)NT篩查，可使介入性產(chǎn)前診斷更具有針對(duì)性，提高異常胎兒的檢出率，合理利用衛(wèi)生資源，對(duì)解決目前產(chǎn)前診斷技術(shù)力量不足的問(wèn)題具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。高齡孕婦通過(guò)NT篩查有效地進(jìn)行了胎兒異常風(fēng)險(xiǎn)分層［22］，從而大大降低了不必要的有創(chuàng)產(chǎn)前診斷，保證母胎安全。

作者貢獻(xiàn)：陳文增、金美媛負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)和構(gòu)思；姚穎玉、熊智慧負(fù)責(zé)收集病歷；陳文增、金美媛、熊智慧負(fù)責(zé)分析數(shù)據(jù)、論文撰寫及修改。

本文無(wú)利益沖突。

［1］沈國(guó)松，張甦，何平亞，等.779例高齡孕婦的產(chǎn)前篩查與診斷結(jié)果分析［J］.中國(guó)產(chǎn)前診斷雜志：電子版，2009，1（2）：29-32.DOI：10.3969/j.issn.1674-7399.2009.02.008.SHEN G S，ZHANG S，HE P Y，et al.Prenatal screening and diagnosis result analysis of 779 pregnant women with advanced maternal age［J］.Chinese Journal of Prenatal Diagnosis：Electronic Version，2009，1（2）：29-32.DOI：10.3969/j.issn.1674-7399.2009.02.008.

［2］馬京梅，潘虹，付杰，等.高齡孕婦應(yīng)用快速產(chǎn)前診斷方法的可行性［J］.中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，17（4）：240-243.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2014.04.007.MA J M，PAN H，F(xiàn)U J，et al.Feasibility of rapid prenatal diagnosis in advanced maternal age women［J］.Chinese Journal of Perinatal Medicine，2014，17（4）：240-243.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2014.04.007.

［3］張夢(mèng)瑩，時(shí)春艷.高齡孕婦唐氏綜合征篩查方案的選擇［J］.中國(guó)醫(yī)刊，2017，52（1）：20-23.DOI：10.3969/j.issn.1008-1070.2017.01.008.ZHANG M Y，SHI C Y.Selection of screening program for Down's syndrome in advanced maternal age［J］.Chinese Journal of Medicine，2017，52（1）：20-23.DOI：10.3969/j.issn.1008-1070.2017.01.008.

［4］NICOLAIDES K H，AZAR G，BYRNE D，et al.Fetal nuchal translucency：ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy［J］.BMJ，1992，304（6831）：867-869.DOI：10.1136/bmj.304.6831.867.

［5］廖玎.胎兒頸項(xiàng)透明層超聲監(jiān)測(cè)與胎兒發(fā)育異常的相關(guān)性分析［J］.中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2015，23（4）：239-241.DOI：10.3969/j.issn.1004-8189.2015.03.LIAO D.Correlation of fetal nuchal translucency sonography and abnormal fetal development［J］.Chinese Journal of Family Planning，2015，23（4）：239-241.DOI：10.3969/j.issn.1004-8189.2015.03.

［6］WESTIN M，SAHVEDT S，ALMSTR6M H，et al.By how much does increased nuchal translucency increase the risk of adverse pregnancy outcome in chromosomally normal fetuses?A study of 16 260 fetuses derived from an unselected pregnant population［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2007，29（2）：150-158.DOI：10.1002/uog.3905.

［7］NICOLAIDES K H.The 11～13+6weeks scan［M］.London：Fetal Medicine Foundation，2004：19-40.

［8］戚慶煒，蔣宇林，周希亞，等.6 584例高齡孕婦妊娠中期羊水染色體核型分析結(jié)果［J］.中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，16（2）：76-81.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2013.02.003.QI Q W，JIANG Y L，ZHOU X Y，et al.Amniotic fluid karyotyping analysis of 6 584 women of advanced maternal age at second trimester［J］.Chinese Journal of Perinatal Medicine，2013，16（2）：76-81.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2013.02.003.

［9］周玉春，王華，賈政軍，等.3 929位高齡孕婦產(chǎn)前細(xì)胞遺傳學(xué)診斷結(jié)果分析［J］.中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2015，32（1）：120-122.DOI：10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2015.01.027.ZHOU Y C，WANG H，JIA Z J，et al.Analysis of prenatal cytogenetic diagnosis in 3 929 advanced maternal age［J］.Chinese Journal of Medical Genetics，2015，32（1）：120-122.DOI：10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2015.01.027.

［10］PARSONS L，RICHARDS J，GARLICK R.Screening for Down's syndrome［J］.Clinical Endocrinology，1996，44（1）：15.DOI：org/10.1136/bmj.303.6809.1063.

［11］段濤，邊旭明.我國(guó)產(chǎn)前診斷的現(xiàn)狀與展望［J］.現(xiàn)代婦 產(chǎn) 科 進(jìn) 展，2006，15（2）：81-91.DOI：10.3969/j.issn.1004-7379.2006.02.001.DUAN T，BIAN X M.Status quo and prospects of prenatal diagnosis in China［J］.Progress in Obstetrics and Gynecology，2006，15（2）：81-91.DOI：10.3969/j.issn.1004-7379.2006.02.001.

［12］HARTNETT J，BORGIDA A F，BENN P A，et al.Cost analysis of Down syndrome screening in advanced maternal age［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2003，13（2）：80-84.DOI：10.1080/jmf.13.2.80.84.

［13］BENN P A，EGAN J F，F(xiàn)ANG M，et al.Changes in the utilization of prenatal diagnosis［J］.Obstet Gynecol，2004，103（6）：1255-1260.DOI：10.1097/01.aog.0000127008.14792.14.

［14］MORGAN S，DELBARRE A，WARD P，et al.Impact of introducing a national policy for prenatal Down syndrome screening on the diagnostic invasive procedure rate in England［J］.Ultrasound Obstet Cynecol，2013，41（5）：526-529.DOI：10.1002/uog.12384.

［15］呂時(shí)銘.高齡孕婦的產(chǎn)前診斷［J］.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜 志，2016，39（6）：401-403.DOI：10.3760/cma.j.issn.1009-9158.2016.06.001.LYU S M.Prenatal diagnosis of birth defects for pregnant women with advanced age［J］.Chinese Journal of Laboratory Medicine，2016，39（6）：401-403.DOI：10.3760/cma.j.issn.1009-9158.2016.06.001.

［16］VSETICKA J，GATTNAROVA Z，MARIK L，et al.Uhrasound diagnosis of severe mesomelie dysplasia in two fetuses，associated with increased neck translucency and tetralogy of Fallot in one and cystic hygroma in the other［J］.Am J Med Genet A，2010，152A（4）：815-818.DOI：10.1002/ajmg.a.33328.

［17］BILARDO C M，PAJKRT E，DE GRAAF I，et al.Outcome of fetuses with enlarged nuchal translucency and normal karyotype［J］.Uhrasound Obstet Gynecol，1998，11（6）：401-406.DOI：10.1046/j.1469-0705.1998.11060401.x.

［18］CHENG C C，BAHADO-SINGH R O，CHEN S C，et al.Pregnancy outcomes with increased nuehal translucency after routine Down syndrome screening［J］.Int J Gynaecol Obstet，2004，84：5-9.DOI：10.1016/S0020-7292（03）00206-6.

［19］BESTWICK J P，HUTTLY W J，WALD N J.Distribution of nuchal translueeney in antenatal screening for Down's syndrome［J］.J Med Screen，2010，17（1）：8-12.DOI：10.1258/jms.2010.009107.

［20］TAHMASEBPOUR A，RAFIEE N B，GHAFFARI S，et al.Increased nuchal translucency and pregnancy outcome［J］.Iran J Public Health，2012，41（11）：92-97.

［21］SOUKA A P，VON KAISENBERG C S，HYETT J A，et al.Increased nuchal translucency with normal karyotype［J］.Am J Obstet GynecoI，2005，192（4）：1005-1021.DOI：10.1016/j.ajog.2004.12.093.

［22］戚慶煒，蔣宇林，劉俊濤，等.對(duì)高齡孕婦于孕中期行血清學(xué)二聯(lián)指標(biāo)篩查胎兒唐氏綜合征的多中心前瞻性研究［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2008，43（10）：737-741.DOI：10.3321/j.issn：0529-567X.2008.10.005.QI Q W，JIANG Y L，LIU J T，et al.Second trimester maternal serum screening for Down's syndrome in women of advanced maternal age：a multi-center prospective study［J］.Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology，2008，43（10）：737-741.DOI：10.3321/j.issn：0529-567X.2008.10.005.

（收稿日期：2017-12-21；修回日期：2018-03-06）

（本文編輯：殷麗剛）