耿振英，焦順昌，王甦

（1.北京市中關(guān)村醫(yī)院 腫瘤科，北京 100190；2.解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100853）

0 引言

在惡性腫瘤中，發(fā)病率和死亡率最高的瘤種是肺癌，在肺癌中八成以上患者是非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC），七成以上NSCLC在確診時為IIIb或IV期，絕大部分失去手術(shù)機會，目前主要治療手段是含鉑兩藥聯(lián)合化療，但化療療效提升空間有限，晚期NSCLC病人預后仍較差[1]。近年來，分子靶向治療在晚期NSCLC中的應(yīng)用越來越多，厄洛替尼是其中的代表藥物，是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TKI）抑制劑，療效良好，使患者生存時間延長，副反應(yīng)也可以耐受，目前晚期非小細胞肺癌的一、二、三線治療都可以應(yīng)用[2]。本研究為前瞻性研究，總結(jié)了2013年2月-2017年4月應(yīng)用口服單藥厄洛替尼治療晚期NSCLC 156 例，現(xiàn)將治療總體情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入組均經(jīng)細胞學或組織學證實的Ⅲb-Ⅳ期NSCLC 156 例，男性70例，女性86例，年齡33-83歲，中位年齡65歲，均有可測量病灶，病理類型包括腺癌 126例，鱗癌20例，鱗腺癌5例，低分化癌5例。Ⅲb 期患者16例，Ⅳ期140例。其中吸煙者101例，不吸煙者55例；至少接受過多于1種化療方案者122 例，34例患者未給予化療。56 例患者行EGFR基因檢測，其中30例檢測到了19 外顯子缺失突變，11例發(fā)生了21外顯子錯義突變，15例為EGFR 野生型。全組有癥狀者153例。

1.2 治療方法

全部患者均使用單藥厄洛替尼（羅氏公司）口服治療，每次劑量為150mg，每日1次，直至出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)無法耐受或者病情進展。服藥后每月均要測量目標病灶，使用CT或 MRI進行檢查，定期隨訪藥物不良反應(yīng)，用藥過程中要對血常規(guī)以及肝腎功能進行常規(guī)檢測，并定期隨訪。厄洛替尼治療過程中未應(yīng)用其他全身抗腫瘤治療手段。

1.3 評定標準及觀察指標

按照療效評價標準RECIST 1.1評價可測量病灶的療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。CR、PR相加之和為有效率（RR）；CR、PR、SD相加之和為疾病控制率（DCR）。依據(jù)NCI-CTC 3.0 版對不良反應(yīng)進行評判，分為 0～V級。在用藥過程中每間隔兩月或出現(xiàn)新癥狀及原有癥狀加重時隨時給予評價。無進展生存時間(PFS) 定義為開始口服厄洛替尼到病灶進展或出現(xiàn)新發(fā)病灶的時間?？偵?(OS)為從口服用藥的第1天至死亡時間或末次隨訪時間。隨訪至2017年7月30日，如果在截止隨訪日期時仍生存，按最后一次隨訪日期計算總生存期。

1.4 統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS17.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。應(yīng)用χ2檢驗進行計數(shù)資料分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

本組可評價療效者共 156 例，均根據(jù)RECIST標準進行療效評價，CR 1例（0.6%），PR38例（24.4%），SD86例（55.1%），PD31例（19.9%）。總有效率為25.0%(39/156)，疾病控制率為80.1%(125/156)，非腺癌患者有效率、疾病控制率及中位PFS顯著低于腺癌患者，P＜0.05。有皮疹患者RR和DCR優(yōu)于無皮疹患者。男性患者DCR低于女性患者（P=0.017），吸煙患者DCR低于非吸煙患者（P=0.043）。41例EGFR 突變患者總有效率為65.9%（27/41）； 疾病控制率為 82.9%（34/41）。已知EGFR野生型患者共15例，其中7例療效SD，8例療效PD。中位PFS為3.5個月（0.9-20.3個月），非腺癌患者中位PFS明顯低于腺癌患者（P＜0.05，表1）。

表1 厄洛替尼治療反應(yīng)情況

2.2 不良反應(yīng)

該組患者中最常見的不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉，分別為皮疹（129例，82.7%）及腹瀉（60例，38.5%），具體數(shù)據(jù)見表2，其中I-II度皮疹占75.0%(117/156)，III度皮疹占 7.7%（12/156）。I-II度腹瀉占 33.3%(52/156)，III度腹瀉占 5.1%（8/156）。皮膚干燥39例（25.0%），16例發(fā)生口腔潰瘍，占比10.3%，肝功能異常有8例出現(xiàn)，占比5.1%。少數(shù)病例發(fā)生的癥狀包括輕度乏力、感染等癥狀， 經(jīng)對癥處理可有所緩解。未出現(xiàn)血液學毒性及腎功能損害，無間質(zhì)性肺炎發(fā)生，沒有患者因為不良反應(yīng)停藥，亦未發(fā)生藥物相關(guān)性死亡。

表2 156例患者的毒性反應(yīng)

3 討論

NSCLC是一種高發(fā)性惡性腫瘤，其死亡率約占惡性腫瘤的兩成至三成，絕大多數(shù)病人進展至晚期時才就診，錯過最佳治療窗，Ⅳ期NSCLC療效較差，其中一線至三線化療的有效率從35-43%左右逐漸低至0-4%[3]。對于晚期NSCLC患者來說，治療的首要目標是改善生活質(zhì)量，并延長生存期。EGFR作為跨膜酪氨酸激酶受體的一種，其信號轉(zhuǎn)導通路與惡性腫瘤細胞血管生成、凋亡、增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移關(guān)系緊密[4]。厄洛替尼作為常用的EGFR酪氨酸激酶拮抗劑，可阻斷EGFR-TK，進而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

厄洛替尼治療晚期 NSCLC的Ⅱ期臨床研究與Ⅲ期試驗BR.21，結(jié)果提示不僅能提高患者的總生存期，也能改進腫瘤相關(guān)癥狀和提升生活質(zhì)量。對BR.21研究的亞組進行分析，發(fā)現(xiàn)對厄洛替尼治療更敏感的人群是不吸煙、女性、腺癌（尤其是細支氣管肺泡癌）[5]。對BR.21試驗組患者的回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)，EGFR突變者主要發(fā)生在亞裔、腺癌、女性和未吸煙人群，野生型患者的有效率大約是突變患者的二分之一，遺憾的是差異無統(tǒng)計學意義，考慮可能跟樣本量不足有關(guān)。目前研究已經(jīng)證實，大多存在EGFR基因的突變的NSCLC患者會對厄洛替尼敏感[6]。國內(nèi)學者也做了深入研究，結(jié)果顯示厄羅替尼對放化療無效的晚期NSCLC有不錯的療效，且副反應(yīng)均可以耐受[7]。

由本研究可以看出，厄洛替尼對各類晚期NSCLC均有一定療效。在本組患者中，156例可評價療效，總有效率為25.0%(39/156)，疾病控制率為80.1%(125/156)，中位PFS為 3.5 個月，腺癌患者中位 PFS顯著優(yōu)于非腺癌患者（P＜0.05）。非腺癌患者有效率、疾病控制率及中位PFS顯著低于腺癌患者，P＜0.05。已有的少部分厄洛替尼臨床試驗數(shù)據(jù)提示皮疹嚴重程度分級與療效有較明顯的相關(guān)性，皮疹越重，療效越好[8]。本研究也發(fā)現(xiàn)有皮疹患者RR和DCR優(yōu)于無皮疹患者。本研究發(fā)現(xiàn)，ECOG評分≥2分患者的RR和DCR明顯低于ECOG評分0-1分患者。男性、吸煙患者疾病控制率明顯低于女性、非吸煙患者。但既往有無化療和病理類型對療效沒有顯著影響。有研究提示，EGFR 基因突變狀態(tài)對于治療來說非常重要，可以預測EGFR-TKIs藥物的療效，且是獨立預測因子，根據(jù)基因檢測結(jié)果篩選優(yōu)勢人群，可以取得更高緩解率[9]。本研究中，共56例進行了基因檢測，41例患者已知發(fā)生了EGFR突變，總有效率為65.9%（27/41）；疾病控制率為 82.9%（34/ 41）。本組患者中15例為EGFR 野生型，8例PD，7例SD，說明EGFR突變型具有更明顯的治療效果，不過在EGFR野生型患者中厄洛替尼同樣具有較好的抑瘤效果.

厄洛替尼在改善癥狀方面亦有顯著效果，首先體現(xiàn)在患者的胸痛、咳嗽明顯改善，氣促、胸悶和體力狀態(tài)亦有明顯改善，顯著提升了生活質(zhì)量。本組患者最常見副反應(yīng)為腹瀉和皮疹，發(fā)生率分別為38.5%和82.7%，多為可逆的Ⅰ～Ⅱ級反應(yīng)，其他不良反應(yīng)皮膚干燥39例（25.0%），口腔潰瘍16例（10.3%），肝功能異常8例（5.1%），停藥并予保肝治療1周后恢復正常，仍繼續(xù)服用厄洛替尼。本研究總體副反應(yīng)較少，耐受性良好，沒有明顯的器官毒性。

綜上所述，厄洛替尼在晚期 NSCLC治療中療效確切，是首個被證明有生存優(yōu)勢的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，耐受性好，安全性高，如果能根據(jù)患者具體生物、臨床等預測因素，將優(yōu)勢人群鎖定，應(yīng)該能更好的發(fā)揮作用，厄洛替尼在安全性和便利性上的優(yōu)勢是化療無法比擬的，如果患者出現(xiàn)復發(fā)、轉(zhuǎn)移，或者不愿接受化療，尤其對于腺癌患者，厄洛替尼可提供重要的治療手段。另外，可探討研究厄洛替尼聯(lián)合其它手段的治療效果。因本研究入組患者較少，數(shù)據(jù)分析結(jié)果存在一定偏倚，今后將大幅度增加病例數(shù)以深化研究。

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