李霞清 王 黎 秦桂芳

（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院，湖北 十堰 442000）

急性缺血性腦卒中（急性腦梗死）是指腦血流因異常物體（如固體、液體、氣體、血栓）阻斷造成血流突然中斷而導(dǎo)致其相應(yīng)支配區(qū)域的腦組織軟化、壞死［1］。其病理基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化引起的血管壁炎性反應(yīng)及腦組織因缺血壞死后的急性炎性級聯(lián)反應(yīng)［2］。急性缺血性腦卒中除腦血管阻斷引起相應(yīng)供血區(qū)域神經(jīng)功能缺損外，也是的人類致殘、致死的重要內(nèi)科急癥［3］。研究表明，局部腦血流（rCBF）、血液流變學(xué)和神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿（ACH）、膽堿脂酶（AChE）及S100B蛋白等的變化均可影響急性缺血性腦卒中的病理進展及神經(jīng)功能恢復(fù)。因此，尋找影響上述諸多環(huán)節(jié)、減輕急性缺血性腦卒中后炎癥反應(yīng)、改善神經(jīng)功能損傷及預(yù)后的藥物或者藥物配伍具有重大意義。養(yǎng)血清腦顆粒為傳統(tǒng)中醫(yī)名方“四物湯”改良研制的復(fù)方中藥制劑，具有活血通絡(luò)、滋陰養(yǎng)血、平肝潛陽之功效，在臨床治療急性缺血性腦卒中及卒中導(dǎo)致的血管性癡呆時服用，可顯著改善此類神經(jīng)功能損傷造成的認知障礙［4］。動物研究表明，養(yǎng)血清腦顆粒對大鼠rCBF、血液流變學(xué)指標和與神經(jīng)功能恢復(fù)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)如ACH、AChE及S100B蛋白等均具有明顯的影響，但對人類受試者、尤其是急性缺血性腦卒中患者的影響卻鮮有相關(guān)研究或報導(dǎo)［5］。本研究試圖結(jié)合上述觀察指標來分析養(yǎng)血清腦顆粒對急性缺血性腦卒中的治療作用機制，為臨床合理用藥及聯(lián)合用藥提供幫助?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：符合急性缺血性腦卒中西醫(yī)診斷標準［7］；簽署知情同意書，接受本院卒中單元系統(tǒng)治療方案。排除標準：1）非血管性病因者；2）腦CT/MRI出血性卒中者；3）發(fā)病24 h內(nèi)即出現(xiàn)腦疝者；4）出血性腦梗死或混合性中風者。中醫(yī)證型標準按文獻執(zhí)行［8］：將急性缺血性腦卒中分為火熱證、風證、痰證、氣虛證、陰虛陽亢證、血瘀證6個證型。

1.2 臨床資料 選取十堰市人民醫(yī)院卒中單元2016年11月至2017年12月收治住院的急性缺血性腦卒中患者134例，按入院先后順序隨機盲法原則分為對照組與觀察組各67例。所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組制定的標準暨《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［6］?；颊甙Y狀、體征持續(xù)超過6 h，頭顱CT證實為急性缺血性腦卒中。對照組男性35例，女性32例，年齡 48～97歲，平均年齡（69.72±10.81）歲。觀察組男性34例，女性 33 例，年齡 47～96 歲，平均（68.04±9.26）歲。 兩組在性別、年齡、平均年齡及卒中量表（NIHSS）分值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 1）對照組：在卒中單元接受系統(tǒng)治療，對所納入之病例進行病因分型，將急性缺血性腦卒中分為小動脈閉塞型、心源性栓塞型、大動脈粥樣硬化型、其他明確病因型和不明原因型5型，并根據(jù)診斷確定是否適合溶栓及相應(yīng)的治療原則。（1）一般處理：吸氧并將氧飽和度維持在94%以上，心臟監(jiān)測并及時處理心臟病變，預(yù)防及控制感染，感染者應(yīng)給予抗生素治療，體溫高于38℃者給予退熱措施。控制血壓（應(yīng)積極查明高血壓和卒中后低血壓原因并給予相應(yīng)處理）。糾正高、低血糖。重視卒中后液體及營養(yǎng)狀況評估，必要時給予補液和營養(yǎng)支持。（2）特異性治療：為改善患者腦血循環(huán)，根據(jù)治療時間窗（發(fā)病后3 h內(nèi)、3～4.5 h及6 h內(nèi)）應(yīng)用100～150萬IU尿激酶（上海第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021959）靜脈溶栓治療。靜滴依達拉奉注射液（吉林省博大制藥有限責任公司，批號：20170412317）；抗血小板、抗凝可加服用巴米爾（阿斯利康制藥有限公司）50 mg/次，每日1次。治療4周。2）觀察組：在對照組的治療基礎(chǔ)上加服養(yǎng)血清腦顆粒（天津天士力制藥股份有限公司，批號：Z1096002891），每次1袋，每日3次。1周為1個療程，治療4個療程。

1.4 療效標準 療效按《神經(jīng)療效評定標準》評定［9］，痊愈：功能缺損評分減少≥90%。顯效：功能缺損評分減少≥45%。有效：功能缺損評分減少≥18%。無效：功能缺損評分減少18%左右。

1.5 觀察指標 測定治療前后血液流變學(xué)指標；用TCD腦血流儀觀測治療前、治療1、2、3、4周rCBF；采用免疫吸附法檢測腦積液中ACH及全血S100B含量；比色法檢測靜脈血清AChE含量；采用神經(jīng)功能缺損量表（ESS）評分并計算有效率［有效率=（痊愈+顯效）/總例數(shù)］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，組間構(gòu)成比（率的比較）采用 χ2檢驗，組間均數(shù)兩兩比較采用LSD-t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療不同時點ESS評分比較 見表2。觀察組ESS在治療2周、3周和4周時與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者神經(jīng)功能恢復(fù)優(yōu)于治療組（P＜0.05）。

表2 兩組治療不同時點ESS評分比較（分，±s）

表2 兩組治療不同時點ESS評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同時期比較，△P＜0.05。下同。

組 別 n 治療后2周 治療后3周 治療后4周觀察組 67 47.64±3.97*△ 67.39±8.02*△ 76.25±7.14*△對照組 67 44.39±5.94* 60.28±7.34* 69.73±6.28*治療前 治療后1周31.08±5.07△ 32.59±4.82 31.24±4.53 33.12±5.07

2.3 兩組治療過程中rCBF變化情況 見表3。兩組rCBF均隨治療時間延長逐漸升高，觀察組在治療2周、3周和4周時與治療組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 兩組血液流變學(xué)指標比較 見表4。兩組血液流變學(xué)指標比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組指標中纖維蛋白原、血小板集聚率、全血高切黏度、全血低切黏度及紅細胞壓積均明顯低于治療組（P＜0.05）。

表3 兩組治療不同時點 rCBF 比較［mL/100（g·min），±s］

表3 兩組治療不同時點 rCBF 比較［mL/100（g·min），±s］

組 別 n 治療后2周 治療后3周 治療后4周觀察組 67 74.28±6.03△ 80.24±7.25△ 94.07±8.96△對照組 67 59.08±7.24 68.75±6.49 86.58±7.11治療后1周41.70±4.72 40.97±5.99

表4 兩組血液流變學(xué)指標比較（±s）

表4 兩組血液流變學(xué)指標比較（±s）

組 別 n 全血高切黏度（mPa·s）纖維蛋白原（g/L）全血低切黏度（mPa·s）紅細胞壓積（%）觀察組 67 6.57±0.41△ 36.81±5.07△ 7.12±0.94△對照組 67 7.12±0.43 40.01±4.02 8.54±1.02血小板集聚率（%）2.40±0.19△ 0.54±0.07△2.98±0.24 0.62±0.10

2.5 兩組腦積液中ACh、血清AChE及全血S100B含量比較 見表5。與對照組比較，觀察組腦積液中ACh增高、血清AChE和全血S100B含量均降低，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 兩組腦積液中ACh、血清AChE及全血S100B含量比較（±s）

表5 兩組腦積液中ACh、血清AChE及全血S100B含量比較（±s）

組 別 AChE（U/mL） S100B（μg/mL）觀察組 197.12±22.54△ 42.19±3.94△對照組 130.74±17.90 48.07±5.02 n ACh（U/mL）67 0.137±0.002△67 0.089±0.001

3 討 論

急性缺血性腦卒中屬中醫(yī)學(xué)中風范疇，根據(jù)中醫(yī)學(xué)辨證原則，可分為氣虛血瘀、肝陽暴亢、陰虛風動、痰熱腑實、火熱證、風痰瘀阻6個證型，在中風發(fā)生的24 h內(nèi)以痰熱、血瘀、風邪等實證為主，到疾病發(fā)展的后期則逐漸演變?yōu)闅馓摗㈥幪搩商撝C［10-11］。

研究表明，膽堿能神經(jīng)突觸中的神經(jīng)遞質(zhì)ACh在腦干、海馬-杏仁核及丘腦-基底節(jié)區(qū)分布廣泛，主要參與運動、學(xué)習和記憶。研究表明，在急性腦損傷后（卒中）腦組織及腦脊液中短時間會內(nèi)迅速升高，但又隨即迅速降低［12］。AChE為水解ACh的水解酶，其活性反映腦卒中后神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)強度及預(yù)后，AChE活性降低則預(yù)示腦卒中發(fā)生風險及卒中死亡率增加［13-14］。腦卒中本身對膽堿能通路系統(tǒng)就具有一定的損害作用，主要導(dǎo)致卒中血管性認知功能障礙，因此，膽堿能系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)ACh和水解酶AChE對腦卒中后康復(fù)期學(xué)習、記憶、情感等活動過程等均產(chǎn)生影響［15］。S100B蛋白主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的室管膜細胞、星形膠質(zhì)細胞和樹突膠質(zhì)細胞，大量臨床檢測發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者全血S100B蛋白濃度明顯升高，這可導(dǎo)致腦組織對缺血缺氧的敏感性，增加神經(jīng)元損傷及衰亡的風險，其濃度變化與病情嚴重程度呈正相關(guān)［16］。在本研究發(fā)現(xiàn)養(yǎng)血清腦顆粒可降低S100B、AChE含量，提高腦脊液中ACh水平。這說明養(yǎng)血清腦顆粒可降低AChE酶的活性，AChE酶的活性降低則ACh水解減少，海馬-杏仁核及丘腦-基底節(jié)ACh含量相對增加，這有利于卒中神經(jīng)功能的恢復(fù)。另外，S100B降低后，腦組織對缺血缺氧的敏感性也會降低，即對急性缺血性腦卒中后缺血缺氧的耐受性增強，這在一定程度上也降低了神經(jīng)元損傷及衰亡的風險。治療后觀察組患者ESS評分高于對照組，說明觀察組神經(jīng)功能恢復(fù)優(yōu)于對照組，這也證實養(yǎng)血清腦顆粒對神經(jīng)功能恢復(fù)有一定和促進作用。

臨床在治療急性缺血性腦卒中時，增加腦血供是改善和糾正中風的重要環(huán)節(jié)，觀察組rCBF恢復(fù)時間短于對照組，腦血供改善程度優(yōu)于對照組，這有利于卒中后腦組織能量及氧的供應(yīng)。血液流變學(xué)指標在急性缺血性腦卒中也有一定的意義，急性缺血性腦卒中患者因內(nèi)傷積損、邪毒內(nèi)生致腦脈閉阻、神匿竅閉而導(dǎo)致中風。在對觀察組治療時，根據(jù)各病例辨證分型，觀察組患者各證型分布均以風、火熱、痰證等實證為主，而氣虛證較低，患者因血行失度及氣血逆亂而導(dǎo)致血脈壅阻，血液由此形成“高黏、高聚、高凝”之狀態(tài)，這符合中風“急病多實”及“火熱易消、血瘀漸成”之特點，這些實證均易發(fā)展為急性缺血性腦卒中。故在治療時當以平肝潛陽、活血通絡(luò)、祛風通絡(luò)，養(yǎng)血和營、清熱化痰、醒神開竅等為宜［17］。養(yǎng)血清腦顆粒組方由川芎、當歸、夏枯草、白芍、鉤藤、細辛、決明子、熟地黃、珍珠母、延胡索、雞血藤等組成，諸藥互補，具有“平肝潛陽、活血通絡(luò)、祛風通絡(luò)，養(yǎng)血和營、清熱化痰，醒神開竅”之功效［18］。大量基礎(chǔ)研究表明，該藥可顯著增加腦皮層微循環(huán)血供、改善腦組織缺血性引起的癡呆、抑郁及神經(jīng)功能障礙［19］。對腦卒中引起的血管性癡呆也有顯著的治療作用［20-21］。觀察組血液流變學(xué)指標中纖維蛋白原、血小板集聚率、全血低切黏度、紅細胞壓積和全血高切黏度均低于對照組，提示養(yǎng)血清腦顆粒可減少血小板聚集并調(diào)節(jié)纖維蛋白酶原的平衡，從而降低血液黏稠度，改善卒中后腦組織供血。

從本研究觀察到的結(jié)果可見，基礎(chǔ)治療加服養(yǎng)血清腦顆粒，利用其活血通絡(luò)、滋陰養(yǎng)血、平肝潛陽之功效，對早期以實證和后期恢復(fù)的氣虛、陰虛兩虛之證均有治療作用，有助于改善急性缺血性腦卒中患者血液流變學(xué)指標、增加rCBF、調(diào)控與神經(jīng)功能相關(guān)因子如ACH、AChE及S100B的合成與釋放、提高臨床療效，在一定程度上可促進患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。

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