徐志偉 周小杰 潘 偉 黃敏聰 陳耀華 楊正標(biāo) 鄭高利*

(1.浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院安全性評(píng)價(jià)研究中心，浙江 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053)

神經(jīng)性疼痛(neuropathic pain，NPP)是外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或功能障礙引起的疼痛綜合癥，以自發(fā)性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏和痛覺(jué)超敏為特征[1]。NPP是種復(fù)雜的難以治療的疾病，嚴(yán)重降低病人的生活質(zhì)量，長(zhǎng)期得不到改善甚至還會(huì)影響病人心理健康?，F(xiàn)在臨床上用于治療NPP的藥物均以西藥為主，傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用也正在逐漸增多，藏藥如意珍寶丸收載于《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·藏藥》，由珍珠母、紅花、肉豆蔻、香旱芹、蓽茇、肉桂、水牛角、人工麝香、沉香、訶子、決明子等30味藏藥組成。具有清熱，醒腦開(kāi)竅，舒經(jīng)通絡(luò)，干黃水。用于瘟熱、陳舊熱癥、白脈病，四肢麻木，癱瘓，口眼歪斜，神志不清，痹癥，痛風(fēng)，肢體強(qiáng)直，關(guān)節(jié)不利對(duì)白脈病有良效。越來(lái)越多的文獻(xiàn)研究證實(shí)該藥對(duì)三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎、急慢性扭挫傷、痛風(fēng)、風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕引起的各類(lèi)神經(jīng)痛有很好的通經(jīng)止痛作用，是藏醫(yī)用來(lái)治療白脈病的首選藥物。本文就這些文獻(xiàn)對(duì)如意珍寶丸治療NPP臨床療效進(jìn)行Meta分析，探討藏藥如意珍寶丸治療神經(jīng)性疼痛的有效性，為藏藥如意珍寶丸的開(kāi)發(fā)提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，服務(wù)于患者。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源：中國(guó)知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、清華同方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普咨訊中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，以“如意珍寶丸”為主要關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，文獻(xiàn)檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2017年6月31日。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法：①資料類(lèi)型：原始文獻(xiàn)未設(shè)對(duì)照組或以自身為對(duì)照者排除，治療組為如意珍寶丸聯(lián)合用藥的排除，若為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)且療效確切則閱讀全文，并將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行分類(lèi)評(píng)價(jià)；②研究人群：根據(jù)國(guó)際疼痛研究會(huì)(IASP，1994)定義，周?chē)蛑袠猩窠?jīng)系統(tǒng)原發(fā)性或繼發(fā)性損害或功能障礙引起的疼痛。神經(jīng)疼痛系外傷、缺血、壓迫、感染、炎癥、代謝等因素?fù)p傷外周神經(jīng)所致，如幻肢痛，帶狀皰疹后神經(jīng)痛，多發(fā)性神經(jīng)炎，糖尿病性周?chē)窠?jīng)痛等，不考慮患者年齡、病種、病程及分級(jí)；③干預(yù)措施：治療組以如意珍寶丸療法，對(duì)照組則為單純西醫(yī)治療或中藥治療；④排除綜述、重復(fù)報(bào)道、藥物分析研究、病例報(bào)道、動(dòng)物試驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、聯(lián)合用藥以及無(wú)法獲得數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo):主要指標(biāo)為實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)臨床癥狀總有效率，即臨床療效，因目前對(duì)臨床癥狀和體征尚無(wú)統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，故按照各臨床實(shí)驗(yàn)中作者采用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)療效。總有效率=總有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取:由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，然后閱讀文題、摘要進(jìn)行初篩，再閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，篩選結(jié)果不一致處進(jìn)行討論解決，若不能解決，由第 3 位研究者協(xié)調(diào)解決。由 2 位研究者分別進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取的內(nèi)容：①納入研究的基本情況，包括文題、第一作者、發(fā)表年份；②干預(yù)措施，包括治療時(shí)間、對(duì)照藥物等；③結(jié)局指標(biāo)，包括陽(yáng)性病例數(shù)、總例數(shù)和療效標(biāo)準(zhǔn)。提取后由2位研究者對(duì)所提取的內(nèi)容進(jìn)行逐一核對(duì)，如遇分歧通過(guò)重查文獻(xiàn)討論解決或由第 3 位研究者協(xié)商解決。

1.5 評(píng)價(jià)方法:文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位研究者按照J(rèn)adadScale評(píng)分獨(dú)立進(jìn)行，其內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、不完整結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來(lái)源。評(píng)價(jià)后進(jìn)行核對(duì)，如遇不一致，通過(guò)討論解決或由第 3位研究者進(jìn)行協(xié)調(diào)解決，5分為高質(zhì)量研究，3～4為較高質(zhì)量研究，1～2分為低質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對(duì)于二分類(lèi)結(jié)果變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)及95%CI；連續(xù)性變量應(yīng)用相同標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算的結(jié)局變量采用均差(mean difference,MD)和均差標(biāo)準(zhǔn)誤(standard error of mean difference，SEMD)對(duì)結(jié)局變量進(jìn)行比較，對(duì)連續(xù)性變量應(yīng)用不同標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算的結(jié)局變量采用標(biāo)準(zhǔn)均差(standard mean difference,SMD)進(jìn)行比較，兩者均用95%CI表示。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)，若同質(zhì)性好(P>0.1，I2<50%)，則選用固定效應(yīng)模型；若有異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，則首先分析異質(zhì)性來(lái)源，考慮異質(zhì)性來(lái)源于某個(gè)研究時(shí)，則剔除單個(gè)研究行敏感性分析，或采用隨機(jī)效應(yīng)模型或亞組分析來(lái)處理異質(zhì)性。若異質(zhì)性過(guò)大，且找不出的異質(zhì)性原因，則放棄 Meta 分析，僅進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)選擇:本次研究的文獻(xiàn)檢索和檢索結(jié)果共檢出相關(guān)文獻(xiàn)80篇，通過(guò)相關(guān)引文信息來(lái)篩選，最后排除明顯不合格文獻(xiàn)59篇，因設(shè)計(jì)方案采用非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等原因，篩除不合格的文獻(xiàn)13篇，選取8項(xiàng)試驗(yàn)納入本項(xiàng)研究，見(jiàn)下圖1、表 1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

作者及論文題目發(fā)表年份實(shí)驗(yàn)有效例數(shù)總數(shù)對(duì)照有效例數(shù)總數(shù)質(zhì)量評(píng)估Jadad評(píng)分測(cè)量指標(biāo)趙彥.藏藥如意珍寶丸治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛43例觀察[2]201641433140RCT,盲法2分,臨床療效蔡衛(wèi)東.如意珍寶丸治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效分析[3]201590908690隨機(jī)數(shù)字表法RCT2分,臨床療效宋恩峰.如意珍寶丸治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效觀察[4]2013951003650隨機(jī)數(shù)字表法RCT2分,臨床療效宋恩峰.如意珍寶丸治療運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)慢性疾病療效觀察[5]20129110071100隨機(jī)數(shù)字表法RCT2分,臨床療效王善濤.如意珍寶丸治療骨關(guān)節(jié)炎80例臨床觀察[6]201032402240RCT法1分,臨床療效魯緣青.如意珍寶丸治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎70例臨床觀察[7]201062704160RCT法1分,臨床療效王海濱.如意珍寶丸治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛300例臨床觀察[8]200928430079100RCT法1分,臨床療效蔡卓.藏藥如意珍寶丸治療三叉神經(jīng)痛56例[9]200152562448RCT法1分,臨床療效

2.2 納入研究:各研究所納入的人員數(shù)量從80例到400例，大多數(shù)小于200例，共納入1327例。各研究的干預(yù)組和對(duì)照組之間的基線有良好的相似性。所有納入的8個(gè)研究均為單中心研究且均平行設(shè)計(jì)并設(shè)立了對(duì)照組。各研究的試驗(yàn)期從1周到4個(gè)月不等，所有研究均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行。

2.3 臨床療效Meta 分析結(jié)果：由于各研究相似性較好，故采用了 Meta 分析，見(jiàn)圖 2。由于納入的8個(gè)研究存在同質(zhì)性(chi2=4.76,P=0.69),故使用固定效應(yīng)模型，Z=8.98(P<0.00001)，OR值=5.07，95%CI為(3.56,7.23)。結(jié)果表示如意珍寶丸與對(duì)照藥物相比在臨床改善上存在顯著性差異，如意珍寶丸可能比對(duì)照藥物治療神經(jīng)性疼痛效果更好。

2.4 發(fā)表偏倚分析：漏斗圖顯示為左右不對(duì)稱(chēng)，提示可能存在發(fā)表性偏倚，主要指標(biāo)臨床療效的漏斗圖如下，見(jiàn)圖3

3 討論

藏藥如意珍寶丸，是藏醫(yī)藥名貴珍寶代表藥物之一，然而目前對(duì)如意珍寶丸的各項(xiàng)研究很少，不管是如意珍寶丸的藥理藥效研究還是臨床療效研究仍然缺乏可信的基礎(chǔ)資料和 大量說(shuō)服力強(qiáng)的臨床資料。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)通過(guò)嚴(yán)格篩選，納入8個(gè)試驗(yàn)研究，共有1327人，所納入研究為不同原因所導(dǎo)致的神經(jīng)病理學(xué)疼痛，各研究都對(duì)干預(yù)前年齡、性別、病情等因素，進(jìn)行了基線一致性分析，使如意珍寶丸與對(duì)照組之間具有較高的可比性。但由于分配隱藏和盲法很難實(shí)施，使得總體研究質(zhì)量偏低。本次Meta分析的結(jié)果提示，在臨床療效上如意珍寶丸較對(duì)照藥物有顯著性差異，說(shuō)明如意珍寶丸在改善神經(jīng)性疼痛的臨床癥狀方面可能存在一定的優(yōu)勢(shì)，但由于以下幾方面的原因尚不能完全下定論：①雖然本系統(tǒng)評(píng)價(jià)同質(zhì)性好，但仍然存在一定的的異質(zhì)性，可能是治療過(guò)程中所受到各種干擾因素影響，并且造成神經(jīng)性疼痛的病因各不相同，還有可能是統(tǒng)計(jì)方法學(xué)上的問(wèn)題，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)未能做到盲法和隱藏等。②倒漏斗圖不對(duì)稱(chēng)，主要的解釋是陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未能發(fā)表。試驗(yàn)的樣本偏小與試驗(yàn)對(duì)照藥物的多樣性，可能與倒漏斗圖形不對(duì)稱(chēng)有很大關(guān)系。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性：①由于藏藥的特殊性，所納入的研究全是中文文獻(xiàn)，缺乏英語(yǔ)和其他語(yǔ)種的研究，并且缺少政府報(bào)告、專(zhuān)題報(bào)道和其他非傳統(tǒng)文獻(xiàn)來(lái)源的證據(jù)；②高質(zhì)量的病例偏少；③臨床療效的評(píng)定沒(méi)有客觀統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；④倒漏斗圖不對(duì)稱(chēng)。因此，今后的研究有必要增加納入研究的數(shù)量，嚴(yán)格隨機(jī)分組并進(jìn)行隨機(jī)方案的隱藏，盡可能采用盲法以獲得強(qiáng)度更高的證據(jù)來(lái)增強(qiáng)說(shuō)服力。就本文 Meta 分析結(jié)果來(lái)說(shuō)如意珍寶丸治療神經(jīng)性疼痛有一定的療效，具有臨床的指導(dǎo)意義。因此，如意珍寶丸治療 神經(jīng)性疼痛的臨床療效需要更多高質(zhì)量的大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)，為如意珍寶丸的臨床應(yīng)用做出質(zhì)量更高的論證。

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