紀(jì)十

生物技術(shù)日新月異的今天，即使是像《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》這樣的時(shí)政批判雜志，也會(huì)放過當(dāng)下熱門領(lǐng)域，與驚喜不斷而又憂心忡忡的我們討論未來生物技術(shù)的走向。

近日，《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》披露，基因編輯技術(shù)可能會(huì)使運(yùn)動(dòng)員更強(qiáng)壯。早在這一技術(shù)出現(xiàn)之前，競(jìng)技比賽中就出現(xiàn)了各種興奮劑，但這種通過修飾運(yùn)動(dòng)員的基因，使其更強(qiáng)壯的技術(shù)更隱秘，從而讓對(duì)金牌有非分之想的運(yùn)動(dòng)員鋌而走險(xiǎn)。但它真的安全嗎？這樣使用基因編輯技術(shù)，是否會(huì)觸及倫理問題？

2015年12月，一場(chǎng)由美國(guó)國(guó)家科學(xué)院和醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)科學(xué)院以及英國(guó)皇家學(xué)會(huì)共同主辦的“全球基因編輯峰會(huì)”（International Summit on Human Gene Editing： A Global Discussion）引發(fā)關(guān)注。這是有關(guān)基因編輯技術(shù)基礎(chǔ)研究、臨床應(yīng)用以及倫理問題，舉行的首個(gè)全球峰會(huì)。峰會(huì)在美國(guó)華盛頓召開，為期三天，與會(huì)者既有這一領(lǐng)域的頂尖科學(xué)家、政策制定者還有倫理學(xué)者。峰會(huì)既回顧了基因編輯在基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域取得的突破，同時(shí)也探討了可能的醫(yī)學(xué)應(yīng)用，由此引申出來的倫理問題，同樣進(jìn)行了廣泛的探討。此次峰會(huì)還達(dá)成了一項(xiàng)共識(shí)，即鼓勵(lì)基因編輯的基礎(chǔ)研究和在體細(xì)胞層面上的臨床應(yīng)用，但是對(duì)于生殖細(xì)胞的基因編輯，需考慮技術(shù)、社會(huì)以及倫理問題，屬于限制級(jí)研究。

峰會(huì)的導(dǎo)火索是2015年4月份，來自中山大學(xué)的研究者黃軍就對(duì)已不能正常發(fā)育的三核胚胎進(jìn)行基因編輯，論文因觸碰倫理高壓，在投遞過程中四處碰壁，最后只得發(fā)表在影響因子很小的雜志《蛋白質(zhì)與細(xì)胞》上，這是首次公開報(bào)道的科學(xué)家對(duì)人類胚胎進(jìn)行的基因編輯。該研究所不斷延伸出倫理討論，先后在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》《科學(xué)》等不斷發(fā)酵，最終促成了當(dāng)年12月份召開的全球基因編輯峰會(huì)。

2017年2月，美國(guó)科學(xué)院發(fā)布《人類基因編輯：科學(xué)、倫理以及監(jiān)管》（Human Genome Editing： Science， Ethics， and Governance）報(bào)告，這份報(bào)告也是此次峰會(huì)討論的成果之一。這份報(bào)告認(rèn)為，每項(xiàng)科學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，我們都需要評(píng)估其效益、風(fēng)險(xiǎn)、規(guī)范以及社會(huì)倫理問題。為了能夠更好地以及更為廣泛地使用基因編輯技術(shù)，為人類健康造福，我們應(yīng)該全面評(píng)估基因編輯技術(shù)由此帶來的科學(xué)、倫理以及社會(huì)問題，并評(píng)估現(xiàn)有政府的行政措施，確保技術(shù)安全地被使用。報(bào)告指出，人類基因編輯這一技術(shù)利器不能“為所欲為”，必須“按規(guī)矩行事”。

基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9是一種精準(zhǔn)、能靈活地改變DNA序列的新興技術(shù)，它要比最早的基因編輯技術(shù)ZFNs技術(shù)，以及后來的TALENs技術(shù)更為精準(zhǔn)，2011年，基因編輯技術(shù)被評(píng)為《自然·方法》（Nature Methods）的“年度方法”，但直到CRISPR/Cas9技術(shù)出現(xiàn)后，基因編輯工具才真正變得強(qiáng)大起來。它能在核酸序列上精準(zhǔn)地添加、刪除以及改變遺傳密碼，不僅更簡(jiǎn)單方便，同時(shí)也使得基因編輯的準(zhǔn)確率大大提高。2015年，《科學(xué)》雜志將其列為“十大年度科學(xué)突破之首”，從基礎(chǔ)科研到對(duì)人類疾病的治療，基因編輯技術(shù)帶來的前景令人振奮，該技術(shù)擁有廣闊的前景。

在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，基因編輯技術(shù)可起到三重作用：對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)的影響，對(duì)體細(xì)胞的基因編輯以及對(duì)生殖細(xì)胞的編輯。具體來講，從基礎(chǔ)科學(xué)角度來看，基因編輯技術(shù)可應(yīng)用于細(xì)胞、分子、生物化學(xué)、遺傳、免疫機(jī)制，包括生殖發(fā)育過程中的疾病，這些領(lǐng)域并不在美國(guó)倫理委員會(huì)的監(jiān)管范圍內(nèi)。非生殖類細(xì)胞的體細(xì)胞基因編輯，包括皮膚、肝、肺、心臟細(xì)胞，但有時(shí)候體細(xì)胞會(huì)用于生殖細(xì)胞中（如體細(xì)胞核移植技術(shù)）等，它們則會(huì)受到倫理委員會(huì)的監(jiān)管，倫理委員會(huì)需要了解收集以及使用這些細(xì)胞的目的。在美國(guó)以及大多數(shù)國(guó)家，這類研究都擁有健全的倫理制度監(jiān)管，對(duì)體細(xì)胞基因編輯的臨床應(yīng)用，需以基因治療或干預(yù)疾病為導(dǎo)向，但是不可影響到后代。

基因編輯的基礎(chǔ)科學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)于我們理解以及改善基因編輯技術(shù)來說非常重要，同時(shí)也讓我們了解疾病的分子機(jī)理，以至于未來可以進(jìn)行人工干預(yù)。同樣在實(shí)驗(yàn)室中，進(jìn)行的生殖細(xì)胞的基礎(chǔ)研究，也有助于我們了解人類發(fā)育的分子機(jī)制。目前來說，現(xiàn)有的監(jiān)管體制對(duì)于這類實(shí)驗(yàn)有著較好的管控。

由于對(duì)體細(xì)胞的基因編輯不會(huì)涉及到遺傳的基因治療，有關(guān)體細(xì)胞的基因編輯，目前主要有兩種不同方式，一種是將特定的細(xì)胞在體外進(jìn)行精確編輯，然后再回輸?shù)襟w內(nèi)。另一種是將基因編輯通過載體打入到體內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)身體某一具體部位細(xì)胞的基因，后者對(duì)基因編輯的效率以及精準(zhǔn)率都難以把控，目前也是這類手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵所在。通過該方式治療的疾病目前有血友病、粘多糖沉積癥等。由于這種技術(shù)影響到的個(gè)體只是個(gè)人層面，所以相關(guān)倫理主要考慮的是風(fēng)險(xiǎn)與收益的問題，監(jiān)管體系目前主要的任務(wù)是建立治療標(biāo)準(zhǔn)以及監(jiān)管這類手術(shù)不被濫用。這類手術(shù)的脫靶問題，在不同的平臺(tái)，呈現(xiàn)的問題也不一樣，這也是監(jiān)管體系關(guān)注的問題。

有關(guān)人類生殖醫(yī)學(xué)的基因治療，是目前監(jiān)管最為嚴(yán)厲的實(shí)驗(yàn)。從倫理到法律，甚至延伸至社會(huì)問題，都是圍繞著這個(gè)領(lǐng)域的基因治療展開的。因此，有關(guān)基因編輯技術(shù)從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用都需要進(jìn)行全面的科學(xué)評(píng)估，這一點(diǎn)在政府、工業(yè)界、科學(xué)界以及與健康相關(guān)的協(xié)會(huì)組織都均已達(dá)成共識(shí)。

生殖細(xì)胞的基因編輯，研究者已在動(dòng)物身上成功地實(shí)現(xiàn)過，但如果將其使用于人身上，那么就必須要求其安全且風(fēng)險(xiǎn)可控。進(jìn)行這類研究的科學(xué)家之所以屢次觸碰現(xiàn)有的監(jiān)管體系，主要原因在于，人類的很多疾病是由單個(gè)基因造成，研究者僅需對(duì)他們的基因進(jìn)行修飾即可改變他們?nèi)蘸罂赡艹霈F(xiàn)的疾病，一方面是，基因編輯技術(shù)能夠給患者帶來福祉；另一方面，這種生殖細(xì)胞的基因編輯會(huì)遺傳至下一代，由此牽出諸多倫理問題，原本這項(xiàng)技術(shù)影響到的僅是個(gè)人層面，轉(zhuǎn)而變?yōu)楦訌?fù)雜的社會(huì)以及宗教問題，因此政策制定者們需要認(rèn)真地評(píng)估不同的文化標(biāo)準(zhǔn)，以及是否有能力建立管控不合理或?yàn)E用該技術(shù)的監(jiān)管體系。因此，我們需要開展會(huì)議評(píng)估現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)以及臨床試驗(yàn)獲益標(biāo)準(zhǔn)，并制定嚴(yán)格的監(jiān)管體系。公眾對(duì)這一話題的參與，也是促進(jìn)科學(xué)以及醫(yī)學(xué)進(jìn)步的關(guān)鍵。

在美國(guó)，監(jiān)管體系并未放開編輯人類生殖細(xì)胞的閘口，因?yàn)槊绹?guó)食品與藥品監(jiān)督管理禁止“有關(guān)人類胚胎細(xì)胞進(jìn)行的可遺傳基因修飾”。而在另外一些國(guó)家，則會(huì)完全禁止這類研究。人類生殖細(xì)胞基因修飾規(guī)定，在調(diào)查的39個(gè)國(guó)家中，有25個(gè)國(guó)家法律禁止，4個(gè)國(guó)家明令禁止，9個(gè)國(guó)家不明確，1個(gè)國(guó)家限制性使用。

目前，對(duì)人類生殖細(xì)胞的基因編輯，僅需在下面的倫理框架下才被考慮。僅限于對(duì)嚴(yán)重疾病以及條件下使用；僅限于對(duì)病情以及狀況充分認(rèn)識(shí)下使用；有充分的臨床前和臨床數(shù)據(jù)，對(duì)患者的疾病風(fēng)險(xiǎn)和獲益程度充分評(píng)估；有嚴(yán)格的臨床監(jiān)管，從而評(píng)估試驗(yàn)對(duì)患者的影響；最大限度地保護(hù)患者的隱私；如大規(guī)模使用，需考慮帶來的社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)。

進(jìn)行這類實(shí)驗(yàn)須遵如下幾個(gè)原則： 促進(jìn)患者的健康福祉，將患者的利益最大化，同時(shí)將風(fēng)險(xiǎn)降為最低；透明，要求將所有信息公開透明，不僅對(duì)患者，對(duì)投資者同樣需要透明公開；制定行為準(zhǔn)則以及臨床程序都需要擁有非常強(qiáng)而有力的依據(jù)；負(fù)責(zé)任的科學(xué)，既需要高水平的實(shí)驗(yàn)，同時(shí)也需要擁有良好的評(píng)估系統(tǒng)；尊重患者。

隨著基因編輯技術(shù)迅速普及到全球分子生物實(shí)驗(yàn)室，基因編輯技術(shù)的基礎(chǔ)研究已非常普遍，體細(xì)胞基因編輯的臨床應(yīng)用目前處于初期，而未來有關(guān)生殖細(xì)胞基因編輯的臨床應(yīng)用可能會(huì)逐漸被接受。對(duì)此，我們應(yīng)建立健全倫理體系。

中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所周琪院士是此次峰會(huì)中方代表之一，他表示：“這一技術(shù)誕生后，短短幾年間，就在生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究、人口健康、農(nóng)業(yè)育種和工業(yè)生產(chǎn)等方面發(fā)揮了重大作用。科技界和生物產(chǎn)業(yè)界已經(jīng)形成共識(shí)：基因編輯將給基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究帶來革命性變革，是下一代生物技術(shù)的核心。”鑒于基因編輯技術(shù)將帶給人類治療諸多遺傳疾病的巨大潛力和好處，我們應(yīng)該在規(guī)范的前提下鼓勵(lì)和支持基因編輯研究。

他呼吁要制定我國(guó)《基因編輯等顛覆性技術(shù)倫理指導(dǎo)原則》，因?yàn)檫@些技術(shù)一旦濫用則可能會(huì)引起巨大的倫理爭(zhēng)議、影響國(guó)際形象、社會(huì)穩(wěn)定和行業(yè)發(fā)展。“對(duì)無明顯倫理爭(zhēng)議且有重大應(yīng)用價(jià)值的研究方向，支持在安全有序的基礎(chǔ)上進(jìn)行臨床前研究和臨床試驗(yàn)，對(duì)可能帶來巨大倫理和社會(huì)問題的基因編輯工作，應(yīng)設(shè)定嚴(yán)格的研究邊界，禁止臨床試驗(yàn)和應(yīng)用?！?/p>

附：人類基因編輯研究委員會(huì)特別就可遺傳生殖系統(tǒng)基因編輯提出10條規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)：

1）缺乏其他可行治療辦法；

2）僅限于預(yù)防某種嚴(yán)重疾??；

3）僅限于編輯已經(jīng)被證實(shí)會(huì)致病或強(qiáng)烈影響疾病的基因；

4）僅限于編輯該基因?yàn)槿丝谥衅毡榇嬖?，而且與平常健康相關(guān)、無副作用的狀態(tài)；

5）具有可信的風(fēng)險(xiǎn)與可能的健康好處的臨床前和臨床數(shù)據(jù)；

6）在臨床試驗(yàn)期間對(duì)受試者具有持續(xù)的嚴(yán)格監(jiān)管；

7）具有全面的、尊重個(gè)人自主性的長(zhǎng)期多代的隨訪計(jì)劃；

8）和病人隱私相符合的最大程度透明度；

9）在公眾的廣泛參與和建議下，持續(xù)和反復(fù)核查其健康與社會(huì)效益以及風(fēng)險(xiǎn)；

10）可靠的監(jiān)管機(jī)制來防范其治療重大疾病外的濫用。

人類基因編輯研究報(bào)告提出的科學(xué)、倫理與監(jiān)管基本原則：

（1）基因編輯的基礎(chǔ)研究

可以在現(xiàn)有的管理?xiàng)l例框架下進(jìn)行：包括在實(shí)驗(yàn)室對(duì)體細(xì)胞、干細(xì)胞系、人類胚胎的基因組編輯來進(jìn)行基礎(chǔ)科學(xué)研究實(shí)驗(yàn)。

（2）體細(xì)胞基因編輯

利用現(xiàn)有的監(jiān)管體系來管理人類體細(xì)胞基因編輯研究和應(yīng)用；

限制其臨床試驗(yàn)與治療在疾病與殘疾的診療與預(yù)防范圍內(nèi)；

從其應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)和益處來評(píng)價(jià)安全性與有效性；

在應(yīng)用前需要廣泛征求大眾意見。

（3）生殖（可遺傳）基因編輯

有令人信服的治療或者預(yù)防嚴(yán)重疾病或嚴(yán)重殘疾的目標(biāo)，并在嚴(yán)格的監(jiān)管體系下使其應(yīng)用局限于特殊規(guī)范內(nèi)，允許臨床研究試驗(yàn)；

任何可遺傳生殖基因組編輯應(yīng)該在充分的持續(xù)反復(fù)評(píng)估和公眾參與條件下進(jìn)行。