李銘輝,戴 鵬,許為民

β-受體阻滯藥能夠降低竇性心律，并降低心功能不全(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的心力衰竭再發(fā)生率和病死率[1，2]，但其主要機(jī)制尚不明確，可能與減慢心室率及抑制腎上腺能受體使心臟活動(dòng)降低相關(guān)[3]。同樣，對(duì)于臨床治療非常重要的一些相關(guān)問題，如β-受體阻滯藥耐受最大劑量、心率降低幅度及理想的心率范圍等都沒有明確。一些研究證實(shí)，β-受體阻滯藥對(duì)于首發(fā)心房顫動(dòng)合并心功能不全患者是有益的，而對(duì)于永久性心房顫動(dòng)合并HFrEF患者是否有益，結(jié)果還不明確。本研究通過觀察永久性心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)合并HFrEF患者是否能從β-受體阻滯藥治療中獲益及心率降低幅度與病死率是否相關(guān)聯(lián)，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取我院2016年1—12月276例心房顫動(dòng)并左室射血分?jǐn)?shù)降低慢性HFrEF患者，采用隨機(jī)分組，藥物平行對(duì)照的方法，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組，每組92例，除β-受體阻滯藥均給予慢性心力衰竭常規(guī)綜合藥物治療，口服琥珀酸美托洛爾緩釋片控制心率。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確診斷為心功能不全者；(2)左室射血分?jǐn)?shù)小于45%者；(3)心電圖明確為持續(xù)性心房顫動(dòng)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)竇性心律患者；(2)Ⅱ°或Ⅲ°傳導(dǎo)阻滯者；(3)近期新發(fā)生的腦卒中者；(4)其他嚴(yán)重疾病如惡性腫瘤及嚴(yán)重肝腎疾病者；(5)綜合評(píng)估壽命不超過6個(gè)月者。

1.2 試驗(yàn)藥物及給藥方法 3組患者在綜合使用治療心力衰竭藥物的基礎(chǔ)上，使用不同劑量琥珀酸美托洛爾片緩釋片(47.5 mg/片，阿斯利康制藥)。Ⅰ組：心率小于70次/ min；Ⅱ組：心率70～90次/min；Ⅲ組：心率大于90次/min。每2周隨訪1次，如心率有所變化，通過適當(dāng)調(diào)整琥珀酸美托洛爾緩釋片劑量，使其心率達(dá)標(biāo)，連續(xù)觀察6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 6個(gè)月內(nèi)因心功能不全死亡人數(shù)，再發(fā)心力衰竭住院人次，如同一患者多次住院僅計(jì)算1次。

1.5 結(jié)果

1.5.1 基礎(chǔ)資料比較 3組患者一般資料，包括基礎(chǔ)心率、性別、年齡、體重、既往病史，以及抗心力衰竭治療藥物如利尿藥、ACEI或ARB、地高辛及醛固酮受體拮抗藥使用情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(表1)。

表1 3組心房顫動(dòng)伴心功能不全患者一般資料比較

注：NYHA=紐約心功能分級(jí)；LVEF=左室射血分?jǐn)?shù)；ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅰ抑制藥；ARB=血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ抑制藥

1.5.2 患者再住院率及死亡率情況比較 3組患者再入院率和病死率對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 3組心房顫動(dòng)伴心功能不全患者再住院率及死亡率情況比較 (n；%)

2 討 論

β-受體阻滯藥一直是治療慢性心功能不全不可缺少的藥物之一，能明顯降低心力衰竭發(fā)生率及病死率；更為重要的是對(duì)于竇性心律患者，心率是一個(gè)評(píng)估心力衰竭患者預(yù)后指標(biāo)，因此要求心率在一定可控范圍內(nèi)盡量服用β-受體阻滯藥至最大耐受劑量。β-受體阻滯藥能降低竇性心律伴HFrEF患者病死率機(jī)制尚不太明確，傾向較多解釋主要有抑制腎上腺素分泌，減少心肌收縮及心律失常發(fā)生；減慢心率[4]。然而，許多實(shí)驗(yàn)對(duì)此解釋提出質(zhì)疑，如莫索尼定研究證實(shí)，過早抑制系統(tǒng)性中樞活動(dòng)可以導(dǎo)致心肌損傷[5]；依伐布雷定是HCN通道選擇性抑制藥，與通道內(nèi)位點(diǎn)結(jié)合抑制If電流，減慢心率，從而可以通過儲(chǔ)存能量、增加鈣循環(huán)、提高收縮期血流、預(yù)防心肌缺血從而降低心肌代謝，其作用機(jī)制揭示不能簡(jiǎn)單用減慢心率對(duì)降低病死率進(jìn)行解釋[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，β-受體阻滯藥控制心室率呈劑量依賴型，其劑量越大心率越慢，Ⅰ組使用β-受體阻滯藥劑量最大，心率也最慢；但是3組之間再住院率及病死率卻沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明AF伴HFrEF患者并不能從β-受體阻滯藥充分獲益，心率與預(yù)后及病死率沒有相關(guān)聯(lián)性。

臨床工作中，需要達(dá)到靶目標(biāo)心率及β-受體阻滯藥靶劑量，還沒有定論。目前臨床對(duì)照試驗(yàn)及國(guó)際指南，要求β-受體阻滯藥量為患者耐受最大劑量且不導(dǎo)致嚴(yán)重心動(dòng)過緩。文獻(xiàn)[9]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)劑量越大越能夠提高左室射血分?jǐn)?shù)及生存率。大量研究證實(shí)，劑量越大獲益越大，但很少關(guān)于高劑量與低劑量對(duì)照研究。一項(xiàng)關(guān)于β-受體阻滯藥劑量臨床薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其劑量與病死率關(guān)系不確定。

本研究觀察過程中，隨訪6個(gè)月患者病死率無差異，但總體病死率偏高，原因不太明確。美國(guó)最新研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)患者使用地高辛?xí)黾硬∷缆?，且與地高辛血藥濃度成正比，因而病死率偏高不能排除地高辛影響。本研究?jī)H從病死率及再住院率判斷β-受體阻滯藥對(duì)AF并HFrEF心功能不全患者治療作用，有一定局限性。事實(shí)上，輔助判斷治療心功能不全及預(yù)后參考指標(biāo)較多，如治療前后射血分?jǐn)?shù)、腦鈉肽水平、紐約心功能分級(jí)、6 min步行距離變化情況及患者生活質(zhì)量等；另外，白介素10、超敏C反應(yīng)蛋白水平亦能判斷患者預(yù)后。文芳梅等[10]發(fā)現(xiàn)老年心功能不全患者，腦鈉肽、白介素10及超敏C反應(yīng)蛋白水平是診斷心功能不全及判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。下一步研究應(yīng)綜合多種觀察指標(biāo)，更加充分準(zhǔn)確判斷治療有效性，增加說服力。

綜上所述，對(duì)于心房顫動(dòng)伴HFrEF患者，要謹(jǐn)慎使用β-受體阻滯藥，治療過程中一定要多觀察，通過循證醫(yī)學(xué)研究，探索適合心房顫動(dòng)伴HFrEF患者心室率范圍及β-受體阻滯藥劑量，更好地提高心房顫動(dòng)伴HFrEF患者生活質(zhì)量及生存率。

【】

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