楊 洋，黃世明，剛 波，陳清華，林志春

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的80%～85%[1]。在原發(fā)性NSCLC中，肺腺癌是最常見的組織學(xué)類型，預(yù)后很差[2]。近年來，靶向藥物表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制藥(TKIs)在NSCLC治療中得到很好的應(yīng)用。EGFR在NSCLC中存在突變和野生兩種類型[3]，而EGFR-TKIs明顯延長EGFR突變型的無進(jìn)展生存期(PFS)[4]。因此，對EGFR突變進(jìn)行有效預(yù)測可以指導(dǎo)臨床治療，評估預(yù)后。現(xiàn)有研究表明，氟18氟代脫氧葡萄糖(18-fluoro-2-deoxyglucose,18F-FDG) PET/CT利用腫瘤組織與周圍正常組織的代謝差異，可以對EGFR突變有預(yù)測作用[5]。但對EGFR突變預(yù)測最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(max standardized uptake value，SUVmax)的取值大小有所爭論[6-13]。本研究檢索截至2017-12關(guān)于18F-FDG PET/CT對NSCLC患者EGFR突變的相關(guān)文獻(xiàn)，對其診斷價值進(jìn)行Meta分析，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)類型為18F-FDG PET/CT對NSCLC EGFR基因突變的診斷文獻(xiàn)；(2)研究類型為診斷性研究，主題為利用PET/CT檢查獲得NSCLC患者的SUVmax值；(3)研究對象均為經(jīng)病理學(xué)診斷明確為肺腺癌的患者，所有患者均經(jīng)18F-FDG PET/CT檢查；(4)診斷均對組織標(biāo)本進(jìn)行 EGFR 基因突變檢測。(5)結(jié)局指標(biāo)敏感性(SEN)、特異性(SPE)、陽性似然比(+LR)、陰性似然比(-LR)、診斷比值比(DOR)、受試者工作特征曲線(SROC 曲線)下面積(AUC)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)18F-FDG PET/CT檢查EGFR基因沒有SUVmax等代謝參數(shù)的數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(2)會議、病例報道、動物實驗、評論、綜述性文獻(xiàn)和基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)；(3)病例數(shù)少于10例的文獻(xiàn)；(4)數(shù)據(jù)不全、錯誤、或數(shù)據(jù)不清晰的文獻(xiàn)；(5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

1.2.1 數(shù)據(jù)庫 文獻(xiàn)檢索的英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMbase、The Cochrane Library；中文數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。各個數(shù)據(jù)庫的檢索年限均為從建庫至2017年12月。

1.2.2 檢索詞 Flurodeoxygluose F18、FDG、18F-FDG、non-small cell lung cancer、NSCLC、adenocarcinoma of the lung、Lung adenocarcinoma、EGFR、Receptor、Epidermal Growth Factor。中文檢索詞：正電子發(fā)射計算機(jī)體層攝影、非小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、18F-氟脫氧葡萄糖、表皮生長因子受體。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 分別由 2 名研究員獨立按上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，集體討論或由第三方裁決所遇分歧。提取數(shù)據(jù)包括以下內(nèi)容：作者，發(fā)表時間，研究國家，患者數(shù)量，患者性別，PET掃描儀型號，納入患者的組織病理學(xué)TNM分期，臨界值及實驗方法。將最終納入文獻(xiàn)的靈敏性、特異性、真陽性(TP) 、假陽性(FP) 、真陰性(TN)、假陰性(FN)提取至四格表。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 分別由2名評價者采用診斷性研究質(zhì)量評價量表(quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS) 中的14個條目對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括3個方面(變異、偏倚、報告質(zhì)量)，存在異議的條目通過討論達(dá)成共識。每個條目標(biāo)準(zhǔn)按“是”(滿足條件)、“否”(不滿足或未提及)或“不清楚”(部分滿足或無法從文獻(xiàn)中得到足夠信息)3個評價等級，找出偏倚與變異產(chǎn)生的原因。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 使用Meta-Disc 1.4統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。通過χ2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性分析，使用CochraneQ檢驗和I2評估異質(zhì)性[14]。P<0.05表示顯著異質(zhì)性。I2值為0%表示無異質(zhì)性，小于25%表示低異質(zhì)性，25.1%～50%表示中等異質(zhì)性，而大于50%表明有非常大的異質(zhì)性。當(dāng)觀察到無、低或中等異質(zhì)性時，使用固定效應(yīng)模型來計算匯集的HR。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與基本特征 根據(jù)檢索詞共檢索595篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)344篇，英文文獻(xiàn)251篇。利用Endnote軟件刪除重復(fù)文獻(xiàn)88篇，最終納入文獻(xiàn)16篇。

2.2 納入研究的基本特征 共涉及NSCLC患者3308例，其中男1918例(57.98%)，女1390例(42.02%)，中位數(shù)年齡為62.5歲，病理確診為肺腺癌2914例(88.09%)，其他病理類型394例(11.91%)(表1、2)。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 根據(jù)本研究特點，將QUADAS中的10、12條目刪除。所有納入文獻(xiàn)的金標(biāo)準(zhǔn)均為經(jīng)過EGFR檢測的病例，且檢測方法為自動儀器化結(jié)果，金標(biāo)準(zhǔn)的檢測方法不存在偏倚。對納入文獻(xiàn)的研究方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評價，其中“1”代表低度偏倚或適用性好； “-1”代表高度偏倚或適用性差；“0”代表缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定。為避免評價偏差，由 2 名評價者獨立進(jìn)行評估且交叉核對，共同討論意見分歧或由第三方判決。

2.4 異質(zhì)性檢驗 SROC曲線不呈典型“肩臂狀”分布，顯示不存在閾值效應(yīng)。由于SPE合并、SEN合并、+LR合并、-LR合并和DOR合并顯示在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，所以此Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型(圖1)。

2.5 Meta分析結(jié)果 Meta分析結(jié)果示，SEN合并=0.57[95%CI(0.55,0.60)]，SPE合并=0.65[95%CI(0.62,0.67)]，+LR合并=1.82[95%CI(1.49,2.23)，-LR合并=0.67[95%CI(0.59,0.76)]，DOR合并=2.93[95%CI(2.08,4.15)]，AUC=0.6678。

圖1 SUVmax對NSCLC患者EGFR突變預(yù)測的SROC曲線

3 討 論

肺癌是最常見的癌癥之一，是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。NSCLC是肺癌中最常見的病理類型。EGFR-TKIs已被美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦為EGFR突變陽性的NSCLC晚期患者的一線治療藥物。中國NSCLC治療指南提示，在非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物TKI治療前需要EGFR基因檢測的支持[28]，但臨床中經(jīng)常出現(xiàn)難以穿刺獲得病理或者獲得的病理組織不夠的情況，增加了治療的困難。Yip等[29]將FDG PET/CT的放射學(xué)特征和NSCLC腫瘤細(xì)胞表型相關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)SUVmax、MTV(Metabolic Tumor Volume，腫瘤代謝體積)、TLG(Total lesion glycolysis，腫瘤糖代謝總量)等指標(biāo)對NSCLC的EGFR突變有預(yù)測作用。并且FDG PET/CT作為非侵入檢查方式更易被患者接受。

筆者將SUVmax對NSCLC患者的EGFR突變的預(yù)測效能進(jìn)行了系統(tǒng)評價。首先SUVmax的數(shù)據(jù)獲得十分方便，并且PET/CT對SUVmax的測量差異較??；其次很多研究者對NSCLC患者的代謝參數(shù)MTV的測量標(biāo)準(zhǔn)不一，定義MTV使用不同的標(biāo)準(zhǔn)，如SUV2.5，SUV3.0和SUV40%，存在異質(zhì)性從而無法進(jìn)行系統(tǒng)評價；最后由于TLG的測量方法為SUVmax與MTV的乘積，所以同樣存在較大的異質(zhì)性。

有研究得出FDG PET/CT的代謝參數(shù)對NSCLC患者的EGFR突變有預(yù)測作用，但研究結(jié)果各不相同，分析其結(jié)果出現(xiàn)差異的原因，可能是樣本量較少，研究對象的年齡、種族等差異。本系統(tǒng)評價制定了較完善的檢索策略，檢索了多個中外主要數(shù)據(jù)庫，最終納入16篇中外文獻(xiàn)，進(jìn)行數(shù)據(jù)提取及分析，共計3308例NSCLC患者，其中肺腺癌2923例，目的是降低因樣本量少和選擇偏倚而出現(xiàn)的結(jié)果誤差。合并分析表明，SUVmax對NSCLC患者EGFR基因突變的診斷平均敏感度57%，平均特異度為65%，表明其誤診率為35%，漏診率為43%。平均陽性似然比1.82，平均陰性似然比0.67，表明SUVmax對EGFR突變狀態(tài)有統(tǒng)計學(xué)意義的預(yù)測作用，但是測量所得SUVmax的取值范圍在EGFR突變組和野生型組之間存在重疊。AUC為0.6678，表明SUVmax具有一定的診斷效能。

本研究存在的問題及不足：(1)納入的文獻(xiàn)中多數(shù)未將人種因素作為分組，而進(jìn)行分析，文獻(xiàn)多數(shù)來自亞洲，這樣對納入人群的選擇存在一定的選擇偏倚。(2)各個文獻(xiàn)中進(jìn)行PET/CT掃描的機(jī)型不同，并且18F-FDG的注射的劑量及檢查所用時間均有差異，使結(jié)果存在一定的測量偏倚。(3)文獻(xiàn)的檢索范圍均來源于已發(fā)表的國內(nèi)外主流數(shù)據(jù)庫，對一些未發(fā)表的文獻(xiàn)未進(jìn)行納入，可能存在漏檢。

總之18F-FDG PET/CT的SUVmax對NSCLC患者EGFR的突變有一定的預(yù)測能力，對臨床中EGFR突變的診斷具有價值。

【】

[1] Dela Cruz C S, Tanoue L T, Matthay R A. Lung cancer: epidemiology, etiology, and prevention [J]. Clinics in Chest Medicine, 2011, 32(4): 605-640.

[2] Blandin K S, Crosbie P A, Balata H,etal. Progress and prospects of early detection in lung cancer [J]. Open Biology, 2017, 7(9): 170070.

[3] Nan X, Chao X, Yu X,etal. EGFR TKI as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer [J]. Oncotarget, 2017, 8(43): 75712.

[4] An Na,Zhang Yingshi,Niu Huibin. EGFR-TKIs versus taxanes agents in therapy for nonsmall-cell lung cancer patients [J]. Medicine, 2016, 95(50):e5601

[5] 程 凱, 葛魯娜, 付 正. 肺癌18F-FDG PET/CTSUVmax值與臨床因素及腫瘤標(biāo)志物相關(guān)性研究 [J]. 中華腫瘤防治雜志, 2016, 23(13): 884-887.

[6] 李國平, 謝寶松, 周 碩. 標(biāo)準(zhǔn)攝取最大值對非小細(xì)胞肺癌患者無進(jìn)展生存期的預(yù)測價值分析 [J]. 福建醫(yī)藥雜志, 2016, 38(2): 10-13.

[7] Wang D, Zhang M, Gao X,etal. Prognostic value of baseline18F-FDG PET/CT functional parameters in patients with advanced lung adenocarcinoma stratified by EGFR mutation status [J]. PLoS ONE, 2016, 11(6): e0158307.

[8] Sun L, Pan W M, Luo Z M,etal. Clinical value of ～(18)F-FDG PET/CT in assessing suspicious relapse after rectal cancer resection [J]. World J Gastrointestinal Oncol, 2009, 1(1): 55-61.

[9] Miao Z, Ren G, Liu H,etal. PET of EGFR Expression with an 18F-Labeled Affibody Molecule [J]. J Nucl Med, 2012, 53(7): 1110-1118.

[10] Arthur C, Jin H, Wha M Y,etal. Correlation between EGFR gene mutation, cytologic tumor markers, 18F-FDG uptake in non-small cell lung cancer [J]. BMC Cancer, 2016, 16(1): 1-8.

[11] Na II, Byun B H, Kim K M,etal. 18F-FDG uptake and EGFR mutations in patients with non-small cell lung cancer: a single-institution retrospective analysis [J]. Lung cancer (Amsterdam, Netherlands), 2010, 67(1): 76-80.

[12] Huang C T, Yen R F, Cheng M F,etal. Correlation of F-18 fluorodeoxyglucose-positron emission tomography maximal standardized uptake value and EGFR mutations in advanced lung adenocarcinoma [J]. Med Oncol, 2010, 27(1): 9-15.

[13] Liu A, Han A, Zhu H,etal. The role of metabolic tumor volume (MTV) measured by[18F]FDG PET/CT in predicting EGFR gene mutation status in non-small cell lung cancer [J]. Oncotarget, 2017, 8(20): 33736.

[14] Dinnes J, Deeks J, Kirby J,etal. A methodological review of how heterogeneity has been examined in systematic reviews of diagnostic test accuracy [J]. Health Technol Assess, 2005, 9(12): 100-113.

[15] Mak R H, Digumarthy S R, Muzikansky A,etal. Role of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in predicting epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell lung cancer [J]. Oncologist, 2011, 16(3): 319-326.

[16] 張亞銳, 張 旭, 胡瑩瑩, 等. 非小細(xì)胞肺癌～(18)F-FDG攝取與EGFR突變的關(guān)系[J]. 中山大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)科學(xué)版), 2011, 32 (5): 674-678.

[17] Lee S M, Bae S K, Jung S J,etal. FDG uptake in non-small cell lung cancer is not an independent predictor of EGFR or KRAS mutation status: a retrospective analysis of 206 patients [J]. Clin Nucl Med, 2015, 40(12): 950-958.

[18] Cho A, Hur J, Moon Y W,etal. Correlation between EGFR gene mutation, cytologic tumor markers, 18F-FDG uptake in non-small cell lung cancer [J]. BMC Cancer, 2016, 16 (1) :1-8.

[19] Guan J, Xiao N J, Chen M,etal. 18F-FDG uptake for prediction EGFR mutation status in non-small cell lung cancer [J]. Medicine, 2016, 95(30): e4421.

[20] Kanmaz Z D, Aras G, Tuncay E,etal. Contribution of 18 Fluorodeoxyglucose positron emission tomography uptake and TTF-1 expression in the evaluation of the EGFR mutation in patients with lung adenocarcinoma [J]. Cancer Biomark, 2016, 16(3): 489-498.

[21] 強(qiáng)光亮, 續(xù) 蕊, 劉 杰, 等. 肺腺癌組織學(xué)亞型與18F-脫氧葡萄糖攝取值及表皮生長因子受體突變的關(guān)系 [J].中華胸心血管外科雜志, 2016, 32 (3):165-170.

[22] Lv Z, Fan J, Xu J,etal. Value of (18)F-FDG PET/CT for predicting EGFR mutations and positive ALK expression in patients with non-small cell lung cancer: a retrospective analysis of 849 Chinese patients [J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging，2017，11：21.

[23] Takamochi K, Mogushi K, Kawaji H,etal. Correlation of EGFR or KRAS mutation status with 18F-FDG uptake on PET-CT scan in lung adenocarcinoma [J]. PLoS ONE, 2017, 12(4): e0175622.

[24] 丁德芹, 李 澄, 劉 璐, 等. 非小細(xì)胞肺癌患者EGFR突變與PET/CT18F-FDG攝取之間的相關(guān)性[J].東南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2017,36( 5):760-763.

[25] 丁重陽, 楊文平, 郭 喆,等.18F-FDG PET-CT顯像預(yù)測肺腺癌人表皮生長因子受體突變的價值[J].中華腫瘤雜志, 2017, 39(7): 528-531.

[26] 湯 泊, 丁重陽, 李天女. ～(18)F-FDG PET-CT顯像在預(yù)測不可切除肺腺癌EGFR突變的價值[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2017, 22 (6) :526-530.

[27] 王 崢, 司婧文, 遲明友,等. 肺腺癌患者的EGFR基因突變與PET/CT的18F-FDG攝取值的相關(guān)性研究[J]. 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志, 2017, 4 (9) :32-35.

[28] 劉曉晴, 郭萬峰, 陳克能, 等. 研究進(jìn)展加大臨床實踐的變革步伐 2014年NSCLC指南更新解讀[J]. 浙江醫(yī)學(xué), 2014, 36 (8) :637-639.

[29] Yip SSF, Kim J, Coroller TP,etal. Associations between somatic mutations and metabolic imaging phenotypes in non-small cell lung cancer [J]. J Nuclear Med, 2017, 58(4): 569-576.