趙鐘輝，王建偉，高維，張勝利，郭蓉娟

1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078

重癥肌無力是一種由乙酰膽堿受體抗體(AchRab)介導的、細胞免疫依賴及補體參與并引起神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病。其主要臨床表現(xiàn)為骨骼肌無力、易疲勞，活動后加重，休息和應用膽堿酯酶抑制劑后癥狀明顯緩解。目前治療以膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制藥、丙種球蛋白、血漿置換、胸腺摘除手術(shù)等方法為主[1]。但尚無標準化治療方案，且不良反應多，部分患者療效欠佳或(和)不能耐受[2]。中西醫(yī)結(jié)合治療本病取得了明顯的療效，很大程度上緩解了單純應用西藥治療重癥肌無力的副作用，相對西醫(yī)的單純療法有明顯優(yōu)勢[3]，臨床上常以補中益氣湯治療本病并取得了良效[4]。為進一步為臨床治療提供依據(jù)，筆者現(xiàn)收集補中益氣湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療MG的臨床隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)，對于是否應用盲法無要求，病例資料完整，研究國家與地區(qū)不限，語言限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 臨床診斷為重癥肌無力的患者，不受種族、性別、年齡的限制，診斷符合2012年《重癥肌無力診斷和治療中國專家共識》[5]。

1.1.3 干預措施 對照組：西醫(yī)內(nèi)科常規(guī)治療，包括應用膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素，或者二者聯(lián)用；治療組：在對照組治療的基礎(chǔ)上應用補中益氣湯或其加減方，對補中益氣湯方的劑型、用量無限制。2組的其他干預措施一致，具體定義為補中益氣湯及其加減方以外的其他非中醫(yī)治療。用藥時間不少于5周。

1.1.4 結(jié)局指標 ①有效率，至少應用下列標準中的一項：王秀云等[6]有關(guān)重癥肌無力患者的臨床評分法、國家中醫(yī)藥管理局1994年《中醫(yī)病證診斷療效標準》、衛(wèi)生部1995年《中藥新藥治療重癥肌無力臨床研究指導原則》；②復發(fā)率；③不良反應發(fā)生率。

1.1.5 排除標準 ①肌無力危象患者，或行胸腺外科切除、丙種球蛋白注射、血漿置換治療的患者；②配合其他中藥制劑和(或)針灸、按摩等其他特殊治療方法者；③非臨床隨機對照試驗研究，如自身對照、回顧性研究、綜述，或研究數(shù)據(jù)有誤、不全者；④動物試驗及細胞組織等基礎(chǔ)研究。

1.2 檢索策略 通過計算機系統(tǒng)檢索國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻資料，主要檢索的中英文數(shù)據(jù)庫有：中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Cochrane Library、科學引文索引(SCI)數(shù)據(jù)庫。中文檢索主題詞為“重癥肌無力”“痿癥”“上瞼下垂”“胞瞼下垂”“補中益氣”；英文檢索主題詞為“ Myasthenia Gravis” “ Myasthenia Gravis， Ocular” “ Ocular Myasthenia Gravis”“Myasthenia Gravis，Generalized”“Generalized Myasthenia Gravis”“buzhong yiqi decoction”“buzhongyiqi decoction”“buzhongyiqi tang”“buzhongyiqi tang”。限定發(fā)表時間為2007年1月—2017年9月，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫情況進行主題詞聯(lián)合關(guān)鍵詞、自由詞綜合檢索，同時根據(jù)檢索到的文獻后列出的參考文獻進行進一步檢索，確保檢索的系統(tǒng)性和完整性。

1.3 質(zhì)量評價與資料提取

1.3.1 偏倚風險評價 根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風險評估方法，由2名研究者獨立對納入的文獻進行評估，不一致處由兩人商議解決，評價內(nèi)容具體包括以下7個方面：①隨機分配方案：詳細描述產(chǎn)生隨機分配序列的方法；②分配方案隱藏：詳細描述隱藏隨機分配序列的方法；③盲法：描述對受試者或試驗人員實施盲法的方法；④結(jié)果評估設盲：描述對處理研究資料及數(shù)據(jù)的人員實行盲法的方法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：報告每個主要結(jié)局指標的數(shù)據(jù)完整性，包括失訪和退出的數(shù)據(jù)；⑥選擇性報告研究結(jié)果：描述選擇性報告結(jié)果的可能性；⑦其他偏倚來源：除以上6點外，是否存在其他引起偏倚的因素。每個條目分為“高風險”“低風險”“不確定”3個偏倚風險等級。

1.3.2 資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻，根據(jù)納入與排除標準，通過閱讀題目和摘要對檢索結(jié)果進行初步篩選，交叉核對，如遇分歧則由兩人商議解決。提取的資料包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、患者基本信息、基線情況、隨機方法、干預措施、療程、結(jié)局指標等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager5.3統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。采用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)作為效應分析統(tǒng)計量。以χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，若各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＞0.05，I2≤50%)，采用固定效應模型合并效應量分析；反之，則采用隨機效應模型合并效應量分析，然后采用敏感性分析檢測Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性，采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻概況 各個數(shù)據(jù)庫共檢索出443篇文獻，其中中文文獻442篇，英文文獻1篇，經(jīng)去除重復文獻，閱讀標題、摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后獲得31篇文獻，通讀全文后排除數(shù)據(jù)有誤、治療方案不符合要求的文獻后，最終獲得13篇文獻[7～19]，納入文獻基本信息見表1。納入的隨機對照試驗全部為中文文獻，總病例數(shù)為795例，其中治療組399例，對照組396例。

表1 納入文獻基本信息

2.2 方法學質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風險評估方法，所納入的13項研究均描述采用隨機分組，其中3項研究描述了按照隨機數(shù)字表分組，其余10項研究均未描述具體分組方法。所有研究均未提及隨機分配隱藏以及對受試者、實驗人員及資料分析人員實行盲法；所有研究均未描述研究病例失訪情況，資料數(shù)據(jù)完整；所有研究均無明顯選擇性描述情況，故選擇性描述報告可能性低。綜上所述，不能排除本研究存在偏倚的可能性。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 見圖1。13項研究均報道了補中益氣湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療重癥肌無力的臨床有效性。各研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.34，I2=10%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果如圖2顯示，在治療重癥肌無力的有效率方面，補中益氣湯聯(lián)合常規(guī)西藥優(yōu)于單純應用常規(guī)西藥，差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.36，95%CI(2.35，4.81)，P＜0.000 01]。

2.3.2 復發(fā)率 2項研究報道了補中益氣湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療重癥肌無力的復發(fā)率。該2項研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.97，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果如圖2顯示，在對重癥肌無力患者的治療過程中，補中益氣湯聯(lián)合常規(guī)西藥相比單純應用常規(guī)西藥，可降低該病的復發(fā)率，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.11，95%CI(0.04，0.34)，P＜0.000 1]。

圖1 有效率比較森林圖

圖2 復發(fā)率比較森林圖

2.3.3 不良反應發(fā)生率 3項研究報道了補中益氣湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療重癥肌無力的不良反應，包括激素性肥胖及消化道癥狀。該3項研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.76，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果如圖3顯示，在重癥肌無力患者的治療過程中，補中益氣湯聯(lián)合常規(guī)西藥相比單純應用常規(guī)西藥，可降低該病的不良反應發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.24，95%CI(0.10，0.54)，P=0.000 6]。

圖3 不良反應發(fā)生率比較森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 以補中益氣湯治療重癥肌無力的有效率OR值做漏斗圖以分析研究中潛在的發(fā)表偏倚，結(jié)果如圖4顯示，納入的研究呈非對稱分布，提示存在發(fā)表偏倚。可能與試驗研究者不愿發(fā)表陰性結(jié)果、納入的研究質(zhì)量偏低有關(guān)。

圖4 2組臨床療效比較漏斗圖

2.5 敏感性分析 在補中益氣湯治療重癥肌無力的有效率、復發(fā)率、不良反應發(fā)生率研究中，經(jīng)過逐一排除某研究重新進行Meta分析后的結(jié)果與未排除前比較，改變不明顯。同時，將固定效應模型改為隨機效應模型，有效率研究結(jié)果為[OR=3.27，95%CI(2.19，4.87)，P＜0.000 01]，復發(fā)率研究結(jié)果為[OR=0.11，95%CI(0.04，0.34)，P＜0.000 1]，不良反應發(fā)生率研究結(jié)果為[OR=0.24，95%CI(0.11，0.55)，P=0.000 8]。然后在固定效應模型下，分別剔除權(quán)重最大和最小的研究，有效率研究結(jié)果分別為[OR=4.03，95%CI(2.68，6.05)，P＜0.000 01]、[OR=3.01，95%CI(2.08，4.37)，P＜0.000 01]，而原結(jié)果為[OR=3.36，95%CI(2.35，4.81)，P＜0.000 01]，有效率及各研究異質(zhì)性均無明顯變化。提示結(jié)果較為穩(wěn)定，敏感性較低，補中益氣湯治療重癥肌無力的Meta分析結(jié)果相對穩(wěn)定。

3 討論

重癥肌無力在中醫(yī)學屬于痿證的范疇，早在《內(nèi)經(jīng)》中已提出“治痿獨取陽明”的治療原則?！短绞セ莘健吩唬骸捌⑽刚撸戎?，化為氣血，氣血充盛，營衛(wèi)流通，滋養(yǎng)身形，榮以肌肉也?！奔∪饩S持正常的功能需要脾胃化生精微物質(zhì)的濡養(yǎng)，若脾胃運化失職，氣血運化不足，則肌肉筋脈失養(yǎng)，進而出現(xiàn)身體乏力，周身肌肉萎廢，故調(diào)理脾胃對于本病尤為重要。補中益氣湯是補益脾胃、益氣升提的經(jīng)典方，方中黃芪補氣升陽，人參、白術(shù)、甘草益氣補脾，配合陳皮疏理氣機，當歸補血和營，升麻、柴胡協(xié)同升舉清陽，常用于脾胃虛弱、肢軟乏力、中氣下陷、氣虛發(fā)熱等癥狀。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，補中益氣湯中存在一種新型的膽堿酯酶抑制物[20]。也有研究認為，補中益氣湯治療重癥肌無力的機制可能是通過其免疫抑制作用使細胞免疫及體液免疫都發(fā)生了變化[21]。這些結(jié)果都說明了補中益氣湯通過調(diào)節(jié)機體的免疫功能，從而起到治療作用。而補中益氣湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療重癥肌無力的療效及安全性系統(tǒng)評價，目前尚未見報道。因此，本研究通過分析有效率、復發(fā)率及不良反應發(fā)生率3個指標，采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的Meta分析方法系統(tǒng)評價了補中益氣湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療重癥肌無力的療效及安全性。

Meta分析結(jié)果表明，補中益氣湯聯(lián)合常規(guī)西藥在治療重癥肌無力的臨床療效方面優(yōu)于對照組，且復發(fā)率及不良反應發(fā)生率低于對照組，提示本治療方案能顯著改善患者的臨床癥狀，提高用藥安全性，是治療重癥肌無力的有效方案。

與既往已發(fā)表研究相比，本研究集中納入了補中益氣湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療重癥肌無力的臨床隨機對照試驗，在有效率基礎(chǔ)上同時將復發(fā)率和不良反應發(fā)生率作為研究指標，同時也有更為具體的治療方案。但本研究仍然存在著許多局限性：①納入文獻質(zhì)量普遍偏差，在13篇納入文獻中只有3篇提到采用隨機數(shù)字表法進行隨機，余研究均未提及隨機方法，且所有研究均未提及盲法及分配隱藏；②各研究治療組采用補中益氣湯作為底方，3項研究采用原方，余研究用藥均有不同程度的隨證加減，導致實際應用中藥種類、劑量不同；③對照組均采用常規(guī)用藥治療，但具體用藥類型不同，其中4項研究單純應用膽堿酯酶抑制劑，4項研究單純應用糖皮質(zhì)激素，余5項研究采用膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，導致各研究的用藥劑量、頻次不統(tǒng)一；④各研究用藥時間從5周～6月不等，從而造成各觀察結(jié)果之間的差異性；⑤各研究的臨床有效率衡量標準不統(tǒng)一，且目前缺乏國內(nèi)外廣泛認可的標準；⑥在評價復發(fā)率及不良反應發(fā)生率方面，涉及該2項指標的研究數(shù)量過少，存在Meta分析結(jié)果不準確性的可能。

綜上所述，雖然本研究存在諸多的局限性，會對Meta分析結(jié)果造成不同程度的影響，但所得結(jié)論對臨床仍然具有一定的參考價值。期待今后開展更多設計合理、執(zhí)行嚴格、多中心、大樣本、高質(zhì)量的研究，以進一步驗證補中益氣湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療重癥肌無力的療效和安全性，為臨床指導用藥提供高質(zhì)量的證據(jù)。

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