周海哲，嚴(yán)亞鋒，李軍

陜西中醫(yī)藥大學(xué)國醫(yī)大師張學(xué)文學(xué)術(shù)思想與臨床經(jīng)驗(yàn)研究所，陜西 咸陽 712046

高血壓病是一種常見病、多發(fā)病，因其發(fā)展常伴有心、腦、腎等重要臟器的損傷，被認(rèn)為是眾多心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因子及慢性病中的代表疾病。歷來中醫(yī)學(xué)家都對高血壓病極為關(guān)注，形成了不同的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，比如從肝陽論治、從腎虛論治、從痰濕論治、從陰虛論治等。運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘軟件，整理名老中醫(yī)醫(yī)案，挖掘名老中醫(yī)診治疾病的規(guī)律，并在臨證中進(jìn)一步驗(yàn)證，是傳承名老中醫(yī)藥專家必要的手段[1]。

搜集并整理張學(xué)文教授臨證中有關(guān)高血壓病的醫(yī)話、醫(yī)論及醫(yī)案等，借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5版)，采用軟件頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對高血壓病相關(guān)醫(yī)案進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析治療高血壓病方劑中的核心藥物和高頻藥物，探究高血壓病方藥中隱藏的相關(guān)聯(lián)系及規(guī)律，總結(jié)張學(xué)文教授治療高血壓病的總體學(xué)術(shù)思想和辨證用藥規(guī)律。期望能夠取得更有科學(xué)價(jià)值的挖掘結(jié)果和更廣泛的知識(shí)發(fā)現(xiàn)，探索方劑中常用的藥物、組合規(guī)則、核心組合及發(fā)現(xiàn)新方，能夠?yàn)楝F(xiàn)代疾病的中醫(yī)診治提供更多的借鑒價(jià)值和新的思路，為新藥的開發(fā)研制提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 臨床資料采集起止時(shí)間為2014年6月1日—2015年5月31日，選擇張學(xué)文教授在陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院名醫(yī)館、陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院名醫(yī)工作室、張學(xué)文工作室出診病案為來源進(jìn)行篩選，具體選擇的病例有147例，共診療162人次。其中男性71例，女性76例；30～40歲共14人，41～50歲共50人，51～60歲共53人，61～70歲共22人，＞70歲者共8人，平均年齡53.74歲。

1.2 高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用2010年中國高血壓防治指南(修訂版)中的標(biāo)準(zhǔn)，見表1。

表1 血壓水平分類和定義

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)·眩暈的診斷依據(jù)、證候分類、療效評定》[3]的相應(yīng)內(nèi)容而擬定。①肝熱血瘀證，主癥：眩暈、頭痛、急躁易怒、口唇紫或暗；次癥：面紅、目赤或干澀、心悸、失眠、晨起口苦、便秘；舌邊紅或舌質(zhì)紫暗，苔黃，舌下脈絡(luò)迂曲，或舌下有瘀斑、瘀點(diǎn)、瘀絲，脈弦，或兼數(shù)、澀象。②肝陽上亢證，主癥：眩暈、頭痛、急躁易怒；次癥：脅肋脹痛、面紅目赤、口苦口干、失眠多夢、便秘、溲赤、舌紅苔黃、脈弦數(shù)。③肝火上炎證，主癥：目赤、口苦、急躁易怒；次癥：口干、眩暈、頭痛、多夢、失眠、便秘、溲赤、舌邊紅苔黃、脈弦數(shù)。④肝腎陰虛證，主癥：頭暈、目干澀、五心煩熱；次癥：口干、腰酸膝軟、顴紅、便干、舌紅苔少、脈細(xì)數(shù)。⑤心血瘀阻證，主癥：胸痛、胸悶、氣短；次癥：心悸、頭暈、頭痛、健忘、失眠、唇舌紫暗、舌下脈絡(luò)迂曲，或舌下有瘀斑、瘀點(diǎn)、瘀絲，脈弦，或兼數(shù)、澀象。⑥肝熱痰瘀證，主癥：眩暈、頭痛、頭悶如裹或頭目不清、急躁易怒、胸悶、口唇紫或暗；次癥：面紅、目赤或干澀、心悸、失眠、晨起口苦、口淡或口干、肢麻、便秘或排便不爽、血脂異?；蛴兄靖位蚱剿囟囡嬀疲簧噙吋t或舌質(zhì)紫暗，苔黃厚，舌下脈絡(luò)迂曲，或舌下有瘀斑、瘀點(diǎn)、瘀絲，脈弦，或兼滑、數(shù)、澀象。⑦腎虛血瘀證，主癥：腰痛膝軟、小便清長、耳鳴、頭暈；次癥：性欲淡漠、月經(jīng)改變、遺精、舌質(zhì)淡紅或紫暗，舌下脈絡(luò)迂曲，或舌下有瘀斑、瘀點(diǎn)、瘀絲，脈弦，或兼滑、數(shù)、澀象。⑧瘀阻腦絡(luò)證，主癥：頭痛、頭暈、肢體麻木；次癥：健忘、失眠、肢體無力、視物改變、口干不欲飲、唇舌紫暗、舌下脈絡(luò)迂曲，或舌下有瘀斑、瘀點(diǎn)、瘀絲，脈弦，或兼數(shù)、澀象。

1.4 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡、性別不限；③有完整病案記錄的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①由其他疾病引起的高血壓患者，有明顯的原發(fā)病，如腎系疾病等；②中風(fēng)、胸痹、水腫等重癥患者；③與處方有關(guān)的脈證、藥物組成、藥物劑量等資料信息不完整或有缺失；④復(fù)診后療效不明顯的處方。

1.5 名稱規(guī)范 對所搜集方劑的藥物及藥物的四氣、五味、歸經(jīng)的名稱參照《中華人民共和國藥典》(2015年版)，結(jié)合現(xiàn)行《中藥學(xué)》教材進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，如張學(xué)文教授習(xí)慣書寫的鉤丁錄入為鉤藤，八木錄入為鬼箭羽，生草錄入為生甘草，生龍牡錄入為生龍骨和生牡蠣，山梔錄入為梔子，草決明、決明子錄入為草決明，云苓、茯苓錄入為茯苓，粉葛錄入為葛根，炒酸棗仁錄入為炒棗仁等，以提高數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的準(zhǔn)確性及可信性。若某一藥物有多種性味歸經(jīng)者，分別錄入統(tǒng)計(jì)。

1.6 數(shù)據(jù)分析軟件 中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(PCMISS V2.5)軟件，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所與中國科學(xué)院自動(dòng)化研究所聯(lián)合開發(fā)提供安裝。

1.7 醫(yī)案錄入與核對 將上述篩選的147個(gè)患者的就診信息及處方由專人錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(PCMISS V2.5)軟件。錄入數(shù)據(jù)前先對藥物名稱及藥物的四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行規(guī)范，以保證數(shù)據(jù)的完整和準(zhǔn)確。為避免錄入數(shù)據(jù)時(shí)出現(xiàn)紕漏，單次輸入完成后，由雙人負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的正確性，為數(shù)據(jù)挖掘提供可靠的保證。

1.8 數(shù)據(jù)分析 將藥名輸入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(PCMISS V2.5)軟件，利用軟件中數(shù)據(jù)分析模塊中“方劑分析”功能，進(jìn)行藥物頻次、組方規(guī)律分析，其中組方規(guī)律分析中的支持度個(gè)數(shù)是指藥物組合在所選處方中出現(xiàn)的頻次，按照藥物出現(xiàn)的頻次從大到小的順序進(jìn)行排列。利用“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”功能，將中醫(yī)證候頻次以及藥物藥性、藥味、歸經(jīng)數(shù)據(jù)導(dǎo)出，結(jié)果以數(shù)據(jù)表格表示。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì) 見表2。對所收集的162首方劑中包含的藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)分析。藥物出現(xiàn)的頻次總和為次，其中使用頻次在13次以上的藥物共有50味，是治療高血壓病的主要藥物。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的方劑組方規(guī)律分析 見表3、表4、圖1。利用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)中的“組方規(guī)律”分析所篩選方劑，“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)為65(表示至少在65首方劑中出現(xiàn))，置信度設(shè)為0.94，得到常用藥對94個(gè)，并建立藥物之間關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)展示圖。

2.3 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析

2.3.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 見表5。選擇張教授治療高血壓病的所有處方，依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合數(shù)據(jù)挖掘文獻(xiàn)資料、經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為4，進(jìn)行聚類分析，得到治療高血壓病方劑中209味中藥兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，將其中關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.024以上的藥對進(jìn)行列表如下。

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心藥物組合分 見表6。以改進(jìn)的互信息法的分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)系數(shù)與懲罰系數(shù)的約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，衍化出4～5味藥物的核心組合，共30個(gè)，其中有14個(gè)核心組合中含有清熱作用的藥物，有8個(gè)核心組合中含有活血作用的藥物。

表2 1 62首處方中使用頻次超過1 0次的藥物分布

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖 (支持度65，置信度0.9 5)

表3 高血壓病方劑中頻次65以上的組合

2.3.3 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 見表7。在以上核心組合所提取的基礎(chǔ)上，點(diǎn)擊系統(tǒng)中“提取組合”按鈕，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到15個(gè)新處方。

2.4 中醫(yī)證候分布情況 見表8。證候分析表明，肝熱血瘀證最常見，共使用122次，其次為肝陽上亢證、肝火上炎證、肝腎陰虛證、心血瘀阻證、肝熱痰瘀證、腎虛血瘀證、瘀阻腦絡(luò)證。

2.5 藥物藥性的頻次頻率分布 見表9。對方劑中藥物的藥性分析表明，寒性藥物最多，為1 132次，其次為平性藥物使用，頻次為405次，溫性藥物404次，涼性藥物為236次，熱性藥物為6次。其中清熱藥(寒性藥物和涼性藥物)共使用1 368次，占總頻數(shù)的62.67%；溫?zé)崴幑彩褂?10次，占總頻數(shù)的18.78%。

2.6 藥物藥味的頻次分布 見表10。對藥物藥味進(jìn)行分析表明，味藥物應(yīng)用頻次統(tǒng)計(jì)，其中甘味最多，為1 063次，其次是苦味(1 023次)，辛味(640次)，咸味(405次)，酸味(111次)，澀味(12 次)。

2.7 藥物歸經(jīng)的頻次分布 見表11。對所有方劑中的藥物歸經(jīng)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，方劑中藥物的歸經(jīng)幾乎涉及到心、肝、脾、肺、腎五臟及胃、大腸、膽、小腸、膀胱、三焦六腑。其中，歸肝經(jīng)藥物頻次最多，為1 538次，其他依次為心經(jīng)(688次)，肺經(jīng)(582次)，脾經(jīng)(540次)，胃經(jīng)(505次)，腎經(jīng)(445次)，膽經(jīng)(299次)，大腸經(jīng)(276次)，心包經(jīng)(245次)，膀胱經(jīng)(149次)，小腸經(jīng)(100次)，三焦經(jīng)(3次)。

表5 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

表6 用于新方聚類的核心組合

表7 基于熵層次聚類的治療高血壓病新處方

表8 中醫(yī)證候分布情況

表9 藥物藥性的頻次頻率分布

表10 藥物藥味的頻次分布

表11 藥物歸經(jīng)的頻次分布

3 討論

數(shù)據(jù)挖掘作為新型的智能工具和方法應(yīng)用于中醫(yī)藥領(lǐng)域，雖仍處于新生期，但對于積淀了幾千年，具有豐碩成果和浩瀚文獻(xiàn)的中醫(yī)藥寶庫，歷來主要通過感性認(rèn)識(shí)來傳承的醫(yī)學(xué)體系，無疑具有不可或缺的重要作用。利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討名老中醫(yī)專家的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律，識(shí)別其龐大無序數(shù)據(jù)中有效的、潛在的、新穎的信息，可以完整而又深入地探討其思路方法、用藥規(guī)律，尤其是將那些難以描述、不為人知但又非常有用的知識(shí)和信息呈現(xiàn)出來[4]。

本研究應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析張學(xué)文教授治療高血壓病的用藥經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)過數(shù)據(jù)分析，首先發(fā)現(xiàn)張教授辨證高血壓病最常使用的類型為肝熱血瘀證，又提煉出其治療高血壓常用的藥物有天麻、川牛膝、丹參、菊花、生杜仲、鉤藤、石決明、磁石、黃芩、生龍骨、梔子等，這些藥物主要有清肝熱、平肝陽、熄肝風(fēng)、化瘀血等功效。

通過對張教授診治的高血壓病病案進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其對高血壓病的辨證中以肝熱血瘀證占絕對優(yōu)勢，達(dá)87.65%，完全驗(yàn)證了張教授認(rèn)為的高血壓病患者陽熱亢盛和血脈瘀滯的觀點(diǎn)。而其它證型，如肝陽上亢證、肝火上炎證、肝腎陰虛證、心血瘀阻證、肝熱痰瘀證、腎虛血瘀證、腎虛血瘀證、瘀阻腦絡(luò)證，在張教授的病案中，亦可見到，體現(xiàn)了其辨證高血壓病的全面性。通過對處方藥味及劑量的整體分析，發(fā)現(xiàn)張教授治療高血壓病用藥以甘味藥最多，苦味藥緊隨其次。因甘能緩、能和、能補(bǔ)，其中甘味最多，為1 063次，其次是苦味(1 023次)，辛味(640 次)，咸味(405 次)，酸味(111 次)，澀味(12 次)?？嗨幘哂袨a火清熱、泄降亢逆、通便燥濕、化瘀通絡(luò)等作用，《靈樞·九針論》曰：“苦走血”，成無己認(rèn)為“苦走血，血結(jié)不行者以苦攻之”，用苦味藥治療高血壓病一則用其苦泄之力直折亢熱逆上之勢，二則苦味藥具有行氣活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)的功效，針對血脈瘀滯最為合宜。治療心腦血管疾病，張教授也常囑咐患者日?？啥嗍晨喙弦晃?，也即此意。因寒性藥物具有清熱瀉火、涼肝熄風(fēng)、清心開竅、滋陰清熱、涼血化瘀等功效，張教授使用寒涼藥物總計(jì)占總頻次的62.67%，體現(xiàn)了其用寒藥治療熱病的思想。溫性藥物尚可溫經(jīng)通滯、溫陽利水、補(bǔ)陽散寒，張教授使用溫性藥物僅占總頻次的18.78%，他曾指出，在大隊(duì)的寒涼藥中，以少量溫?zé)崴幬锓醋簦苊饪嗪^甚，傷及陽氣；并針對兼癥中的陽虛、寒飲等病機(jī)，酌情使用溫?zé)崴幬?，使其邪去正?fù)。

以上研究較好的驗(yàn)證了張教授診療高血壓病的思路，高血壓病之病機(jī)比較復(fù)雜，卻總不離肝熱和血瘀這兩大病機(jī)，且以虛實(shí)為綱，治療總以補(bǔ)虛瀉實(shí)為徑。瀉實(shí)者最常使用，一清肝熱，包括疏肝郁熱、瀉肝火熱、平肝陽熱；二化瘀血，常用涼血活血和行氣活血之品；兼痰濕者祛痰利濕。補(bǔ)虛者分補(bǔ)肝腎陰液、益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)腎益髓和溫補(bǔ)腎陽等。納入本研究的病案以肝熱血瘀居多，故張教授處方所用藥物以清肝潛陽、化瘀通脈為主。如單味藥中出現(xiàn)頻次最高的前5味中藥分別為天麻、川牛膝、丹參、菊花、生杜仲，均為其最善使用的清肝活血藥物。

本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺(tái)開展張學(xué)文教授用藥規(guī)律挖掘研究，為其對高血壓病治驗(yàn)規(guī)律的深入挖掘和傳承提供了參考。當(dāng)然，數(shù)據(jù)挖掘方法亦有其局限性，應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類研究得到的組方規(guī)則、核心組合和新處方等還需與臨床實(shí)際結(jié)合，驗(yàn)證分析，并與中醫(yī)藥理論密切聯(lián)系，使張教授對高血壓病的診治思路和經(jīng)驗(yàn)更清晰、明朗和完整[5]。

[1]楊洪軍，唐仕歡，盧朋．中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的開發(fā)與應(yīng)用[M]．福州：福建科學(xué)技術(shù)出版社，2013：12．

[2]鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：73．

[3]國家中醫(yī)藥管理局．ZY/T001.1～001.9-94 中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S]．南京：南京大學(xué)出版社，1994：6，23，24.

[4]楊旭杰，周計(jì)春，支政，等．?dāng)?shù)據(jù)挖掘?qū)τ谂囵B(yǎng)中醫(yī)藥文獻(xiàn)研究生的重要意義[J]．教育教學(xué)論壇，2017(8)：224-225．

[5]唐仕歡，陳建新，楊洪軍，等．基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法的中藥新藥處方發(fā)現(xiàn)研究思路[J]．世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2009，11(2)：225-228．