文/ 中日醫(yī)院主任醫(yī)師 丁關(guān)慶 圖片提供/壹 圖

骨質(zhì)疏松癥是一種全身性代謝性骨病，其特征為骨量降低、骨組織細微結(jié)構(gòu)破壞、骨的力學功能減弱、骨脆性增加、易發(fā)生骨折，還可以引起其他并發(fā)癥，為老年人致殘、致死的主要原因之一。

骨質(zhì)疏松形成有多種原因，其基本病理機制是在骨代謝過程中骨吸收與骨形成之間的平衡失調(diào)。骨細胞中的成骨細胞負責骨形成、破骨細胞負責骨吸收，兩種細胞在骨表面同一部位相繼進行活動，稱為基本多細胞單位。在一個基本多細胞單位完成過程中，骨的重構(gòu)分為3個階段：破骨細胞吸附在骨表面，吸收少量骨，形成凹陷；成骨細胞進入凹陷，形成新骨；骨基質(zhì)礦化。正常情況下新形成的骨量相當于吸收的骨量，當新形成的骨量少于被吸收的骨量即發(fā)生負平衡，從而導致骨總量丟失，引起骨質(zhì)疏松。

骨質(zhì)疏松癥分為三類：①原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、老年性骨質(zhì)疏松癥。②繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：由于某些疾病或藥物引起，如長期大量使用糖皮質(zhì)激素、某些營養(yǎng)素缺乏、糖尿病、慢性腎衰、慢性肝病、甲狀旁腺或甲狀腺功能亢進和惡性腫瘤等。③特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：常見于青少年和成年人，多伴有遺傳性家族史。

根據(jù)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制，骨質(zhì)疏松癥的治療藥物可分為骨健康基本補充劑、抑制骨吸收藥物和促進骨形成藥物三類。

一、骨健康基本補充劑

骨健康基本補充劑是骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)治療，包括鈣劑、維生素D、活性維生素D及其類似物等。

●鈣劑 鈣攝入可減緩骨丟失，改善骨礦化。我國營養(yǎng)學會制定成年人每日鈣攝入推薦量800毫克(元素鈣)是獲得理想骨峰值、維護骨骼健康的適宜劑量。如果飲食中鈣供給不足可選用鈣劑補充，老年人和絕經(jīng)后婦女每日鈣攝入推薦量為1000毫克。目前的膳食營養(yǎng)調(diào)查顯示，我國老年人平均每日從飲食中獲得鈣約400毫克，故平均每日應補充的元素鈣量為500～600毫克。鈣劑用于治療骨質(zhì)疏松癥時，應與其他藥物聯(lián)合使用，常用的鈣劑有碳酸鈣、枸櫞酸鈣、氨基酸螯合鈣等制劑。目前尚無充分證據(jù)表明單純補鈣可以替代其他抗骨質(zhì)疏松藥物治療。鈣劑選擇要考慮其安全性和有效性，高鈣血癥時應該避免使用鈣劑；此外應避免超大劑量補充鈣劑，以避免潛在增加腎結(jié)石和心血管疾病的風險。

●維生素D 維生素D可促進鈣的吸收，對骨骼健康、保持肌力、改善身體穩(wěn)定性、降低骨折風險有益。維生素D缺乏可導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，增加骨吸收，引起或加重骨質(zhì)疏松。成年人推薦劑量為200IU(5微克)/日。老年人因缺少日照以及攝入和吸收障礙，常有維生素D缺乏，故推薦劑量為400～800IU(10～20微克)/日。維生素D用于治療骨質(zhì)疏松癥時,劑量為800～1200IU，還可以與其他藥物聯(lián)合使用。另外，中老年人應定時檢測血清25-羥維生素D濃度，一旦降低應適當補充。國際骨質(zhì)疏松基金會建議老年人血清25-羥維生素D水平應≥30ng/ml(納克/毫升)(75nmol/L)，才能降低跌倒和骨折的風險。

●活性維生素D及其類似物 主要包括1,25-二羥基維生素D3(骨化三醇、羅蓋全)和1α-羥基維生素D3(阿法骨化醇)。1,25-二羥基維生素D3因不再需要經(jīng)過肝臟和腎臟羥化就有活性效應，故得名活性維生素D；1α-羥基維生素D3則需要經(jīng)25-羥化酶羥化為1,25-二羥基維生素D3后才具有活性效應。這類藥物主要作用為增加腸道對鈣和磷的吸收，抑制甲狀旁腺激素分泌，促進骨細胞分化而增加骨量?；钚跃S生素D及其類似物更適用于老年人、腎功能不全以及1α-羥化酶缺乏的患者。骨化三醇0.25～0.50微克/日，口服。骨化三醇用于：①絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥，服用后分別于第4周、第3個月、第6個月檢測血鈣和血肌酐水平，以后每6個月檢測一次；②慢性腎衰患者的腎性骨營養(yǎng)不良。阿法骨化醇0.5微克/日，口服，用于治療骨質(zhì)疏松癥、腎性骨病和甲狀旁腺功能減退及其伴有的維生素D代謝異常。

患者應用維生素D制劑時應注意個體差異和安全性，定期檢測25-羥維生素D、血鈣和尿鈣，25-羥維生素D＞250nmol/L為過量值，應警惕可能會出現(xiàn)維生素D中毒，引起血鈣過高，出現(xiàn)便秘、頭痛、嘔吐等癥狀，重者可有心律失常、腎衰等，應酌情調(diào)整劑量。

二、骨吸收抑制劑

骨吸收抑制劑主要是阻斷機體破壞骨骼的過程和途徑，不僅可以用于治療，還可用于疾病的預防。這類藥物主要包括雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。

●雙膦酸鹽類 雙膦酸鹽是焦膦酸鹽的穩(wěn)定類似物，其特征為含有P-C-P基團。雙膦酸鹽與骨骼羥膦灰石有高親和力，特異性結(jié)合到骨轉(zhuǎn)換活躍的骨表面上，抑制破骨細胞的成熟與活化，從而抑制骨吸收。臨床研究證明，雙膦酸鹽不僅可防止骨丟失，還可使骨量增加，降低發(fā)生椎體或非椎體骨折的風險，已成為治療骨質(zhì)疏松癥的主要藥物。不同雙膦酸鹽藥物抑制骨吸收的效率差別很大，因此，臨床上不同雙膦酸鹽藥物使用的劑量及用法亦有差別，目前該類藥物已發(fā)展至四代。

第一代產(chǎn)品有依替膦酸二鈉(羥乙膦酸鈉、依膦、洛迪)，其抗骨吸收特異性較差。

第二代產(chǎn)品有氯屈膦酸二鈉(骨膦、洛屈、德維)、帕米膦酸二鈉(博寧)和替魯膦酸鹽，都具有較高的抗骨吸收特異性，副作用較第一代明顯減少。

第三代產(chǎn)品有阿侖膦酸鈉(福善美、固邦)和依班膦酸鈉(佳諾順)等。

第四代產(chǎn)品有利塞膦酸鈉、唑來膦酸鈉等。

注：雙膦酸鹽四代劃分的代表藥物目前不統(tǒng)一。

現(xiàn)在臨床常用的雙膦酸鹽類藥物有以下幾種

●阿侖膦酸鈉 阿侖膦酸鈉抗骨吸收作用遠較依替膦酸二鈉強，適用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、男性骨質(zhì)疏松癥和糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥的治療。用法：70毫克，每周1次；或10毫克，每日1次。為避免阿侖膦酸鈉口服時對上消化道的刺激反應，應空腹服藥，用200～300毫升白開水送服，不要咀嚼；服用后30分鐘內(nèi)不要平躺，應保持直立體位(站或坐)；在此期間也應避免攝入牛奶、果汁等飲料，以及任何食品和藥品。潰瘍病、反流性食管炎患者慎用。

●依替膦酸二鈉 適用于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和藥物引起的骨質(zhì)疏松癥的治療。用法：0.2克，每日2次，兩餐間服用。本品需間歇周期服用，服藥兩周后需停藥11周，然后再開始第二周期。停藥期間可補充鈣劑及維生素D。服用本藥2小時內(nèi)避免食用高鈣食品（例如牛奶或奶制品）以及含礦物質(zhì)的營養(yǎng)補充劑或抗酸劑。腎功能損害者、孕婦及哺乳期婦女慎用。

●依班膦酸鈉 適用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療。用法：生理鹽水250毫升加入依班膦酸鈉2毫克，靜脈滴點2小時以上，每3個月1次。腎肌酐清除率＜35毫升／分鐘的患者不用。

●利塞膦酸鈉 用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥。利塞膦酸鈉抗骨吸收作用是阿侖膦酸鈉的5倍，阿侖膦酸鈉的潰瘍發(fā)生率是利塞膦酸鈉的3倍。用法：5毫克，每日1次；或35毫克，每周1次。服用注意事項同阿侖膦酸鈉。潰瘍病和反流性食管炎患者慎用。

●唑來膦酸鈉 用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。用法：5毫克，靜脈滴注至少15分鐘以上，每年只用1次。腎肌酐清除率＜35毫升/分鐘的患者不用。

雙膦酸鹽類藥物的副作用

●胃腸道反應 少數(shù)患者口服雙膦酸鹽類藥物后可能發(fā)生輕度胃腸道反應，如輕度上腹部疼痛、反酸等，故患有胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎的患者慎用。

●類流感樣癥狀 靜脈滴注含氮雙膦酸鹽可引起一過性發(fā)熱、骨痛和肌痛等類流感樣癥狀，但在用藥3天后多明顯緩解，癥狀明顯者可用非甾體類抗炎藥或普通解熱鎮(zhèn)痛藥對癥治療。

●腎功能損害 患者用此類藥物前應檢查腎功能。腎功能異常的患者應慎用此類藥物或酌情減少用藥劑量，特別是靜脈滴注的雙膦酸鹽類藥物，每次用藥前應檢查腎功能；肌酐清除率＜35毫升/分鐘的患者不用此類藥物。

●口腔副作用 目前有使用雙膦酸鹽類藥物后出現(xiàn)下頜骨壞死的報道，絕大多數(shù)發(fā)生于惡性腫瘤患者應用大劑量雙膦酸鹽類藥物以后，以及存在嚴重口腔疾患如嚴重牙周病或多次牙科手術(shù)的患者。所以，對患有嚴重口腔疾病或需要接受牙科手術(shù)的患者，不建議使用該類藥物，如正在使用者可停藥半年以后或骨吸收生化標志物達到正常水平才可施行手術(shù)，而且手術(shù)后至少停用雙膦酸鹽3個月。(待續(xù))