劉偉

早產(chǎn)兒因呼吸中樞系統(tǒng)的發(fā)育尚未成熟且呼吸系統(tǒng)的生理解剖結(jié)構(gòu)也尚未完善，于出生后易發(fā)生早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）［1］。這種呼吸暫停癥狀大多會于早產(chǎn)兒出生后的一段時間內(nèi)反復(fù)發(fā)作。AOP的發(fā)生可誘發(fā)低氧血癥、心動過緩，致使神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異?；蜻t緩、腦室出血、腦積水發(fā)生的概率升高［2］。如得到不及時有效的救治則可導(dǎo)致一系列相關(guān)后遺癥的形成，甚至猝死。枸櫞酸咖啡因?qū)τ贏OP的治療具有較為理想的療效，其半衰期長且不良反應(yīng)較少。本文分析枸櫞酸咖啡因不同給藥方式治療AOP的效果。

1 臨床資料

次暫停持續(xù)20s，或呼吸暫停持續(xù)時間＜20s但合并心率＜100次/min且肌張力、血氧飽和度降低、發(fā)紺。（2）平均發(fā)作≥3次/d，或于6h內(nèi)連續(xù)發(fā)作≥2次且合并有發(fā)紺、肌張力下降。（3）患兒家長自愿加入并能夠全程配合，簽屬知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由原發(fā)性肺部疾病，阻塞性呼吸暫停，心血管先天畸形，肺部、氣道先天畸形及體溫異常等原因所導(dǎo)致的非原發(fā)性AOP患兒。（2）對于本次用藥及治療無法耐受的患兒。（3）遺傳代謝性疾病患兒。本項目經(jīng)本院倫理委員會審批后，由其全程監(jiān)督執(zhí)行。兩組患兒基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.1 一般資料 選取2016年1月至12月本院AOP早產(chǎn)兒102例，隨機分為常規(guī)組與進階組，每組各51例。入選患兒均符合《實用新生兒學(xué)》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均可見明確的呼吸暫停癥狀且每

表1 兩組基線資料比較［n，（x±s）］

1.2 方法 兩組均給予基礎(chǔ)治療，包括常規(guī)保暖、對癥治療，動態(tài)心率監(jiān)測、血氧飽和度及呼吸監(jiān)護。呼吸暫停首次發(fā)生時立即采取拍背、拍足底等觸覺刺激，同時立即清除口咽內(nèi)分泌物，確保呼吸道保持通暢，仍無法緩解的以復(fù)蘇氣囊加壓給氧，并以鼻導(dǎo)管或頭罩式維持給氧。出現(xiàn)呼吸暫停反復(fù)發(fā)作的患兒給予枸櫞酸咖啡因治療。對于出生體重＜1.3kg的極低體重兒給予重點監(jiān)護，采取面罩給氧，通氣時使用最小號面罩。常規(guī)組在上述基礎(chǔ)治療的同時給予枸櫞酸咖啡因（意大利凱西制藥公司），第1d，20mg/kg（咖啡因含量10mg/kg）以5%的葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液為溶媒，30min內(nèi)靜脈滴注；24h后，5mg/kg（咖啡因含量2.5mg/kg）同樣方式于10min內(nèi)靜脈滴注，觀察患兒呼吸暫停癥狀的發(fā)生情況決定后續(xù)是否用藥。進階組采取進階給藥法治療，第1d與常規(guī)組方法相同，24h后給予10mg/kg（咖啡因含量5mg/kg）溶于溶媒后于10min內(nèi)靜脈滴注，之后每隔24h以同樣劑量、方法給藥1次，直至校正胎齡達(dá)34周時停藥，或呼吸暫停連續(xù)5～7d內(nèi)未發(fā)作停藥。兩組治療3d后如癥狀未見改善則給予正壓通氣治療，必要時行氣管插管機械通氣。給藥期間監(jiān)測患兒的呼吸、心率、血壓、血氣、血鉀及血糖等各項指標(biāo)及時給予對癥處理。

1.3 觀察方法與標(biāo)準(zhǔn) 分別于給藥后第1、2、3天多點監(jiān)測給藥后患兒呼吸暫停發(fā)作次數(shù)、病情程度、血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）的變化情況。觀察患兒喂養(yǎng)耐受度及神志狀態(tài)，統(tǒng)計治療期間兩組患兒的不良反應(yīng)及復(fù)蘇氣囊應(yīng)用情況。根據(jù)相關(guān)文獻制定病情程度評估標(biāo)準(zhǔn)［4］。病情程度評估計分標(biāo)準(zhǔn)：1分：呼吸暫停癥狀發(fā)作，但可自行緩解。2分：癥狀發(fā)作時無法自行緩解，經(jīng)鼻前部給氧刺激后緩解。3分：經(jīng)上述方法干預(yù)后無法緩解，通過拍足底等刺激后緩解。4分：以上述方法干預(yù)均無法緩解，經(jīng)面罩加壓式給氧后恢復(fù)自主呼吸。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。多點監(jiān)測數(shù)據(jù)采取重復(fù)測量方差分析，兩組計量資料比較用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組呼吸暫停發(fā)作次數(shù)比較 見表2。

表2 呼吸暫停每日發(fā)作次數(shù)多點監(jiān)測比較［次，（x±s）］

2.2 兩組呼吸暫停發(fā)作時病情程度比較 見表3。

表3 呼吸暫停病情程度多點監(jiān)測比較［分，（x±s）］

2.3 兩組PaO2多點監(jiān)測比較 見表4。

表4 兩組患兒PaO2多點監(jiān)測比較［mmHg，（x±s）］

2.4 兩組PaCO2多點監(jiān)測比較 見表5。

表5 PaCO2多點監(jiān)測比較［mmHg，（x±s）］

2.5 不良反應(yīng)與癥狀消失時間比較 見表6。

表6 不良反應(yīng)與癥狀消失時間比較［n（%）］

3 討論

呼吸暫停是早產(chǎn)兒臨床上一種較為常見的急危病癥，臨床上約有90%的極低體重早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸暫停癥狀［5］。呼吸暫停的時間過長可誘發(fā)腦及機體各主要臟器發(fā)生缺氧性損害，重癥者甚至可發(fā)生猝死。AOP對患兒1歲左右時的神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響。對AOP患兒給予及時有效的救治能夠有效降低病死率。拍背、拍足底等物理療法及持續(xù)經(jīng)鼻正壓通氣等治療是臨床治療中的有效手段，而藥物治療則是控制AOP的最主要手段之一。枸櫞酸咖啡因可對患兒的呼吸中樞形成刺激，能夠阻斷腺苷受體，優(yōu)化呼吸肌的功能［6］。其作用機制與茶堿類相似，但其加強膈肌肌力的作用更加顯著，且其腸道的吸收率更高，藥物的半衰期也更長，同時其用藥過程中心動過速、喂養(yǎng)不耐受、低血鉀等不良反應(yīng)也較氨茶堿更少，用藥的安全性更高。目前我國AOP臨床上枸櫞酸咖啡因的應(yīng)用逐漸普及，已經(jīng)逐步取代氨茶堿成為AOP的首選治療藥物。

枸櫞酸咖啡因應(yīng)用于AOP治療中的療效與安全性已經(jīng)得到臨床廣泛認(rèn)可，但其應(yīng)用方式尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［7］。早產(chǎn)兒因機體多項功能、神經(jīng)等發(fā)育不成熟以及體重過輕等，對于枸櫞酸咖啡因的耐受限度具有特殊性。但枸櫞酸咖啡因具有較高的脂溶性，給藥劑量控制在5～20mg/（kg·d）通常不會導(dǎo)致血藥濃度大幅波動，且因其半衰期較長應(yīng)用上限劑量時療效更為理想。同時也應(yīng)認(rèn)識到，枸櫞酸咖啡因的用藥劑量達(dá)到25mg/kg時患兒的腦動脈血流可減少約20%左右，當(dāng)劑量下降4h后腦血流可恢復(fù)。枸櫞酸咖啡因治療AOP的推薦劑量為20mg/（kg·d），首次用藥24h后以5mg/（kg·d）維持，用藥方式為靜脈滴注。

作者采取進階給藥法，首劑量與給藥方式與常規(guī)給藥方式相同，于首次用藥24h后，以10mg/（kg·d）維持，于患兒校正胎齡達(dá)34周或連續(xù)5～7d內(nèi)均無呼吸暫停發(fā)作時停藥。進階組患兒呼吸暫停癥狀消失時間短于常規(guī)組，提示進階給藥起效更加迅速，具有縮短療程的作用。通過對用藥后1d、2d、3d多時點監(jiān)測兩組患兒的每日發(fā)作次數(shù)、病情程度、PaO2、PaCO2，結(jié)果表明兩種給藥方式均可有效改善AOP患兒的上述四項觀察指標(biāo)；但進階組患兒的改善整體趨勢優(yōu)于常規(guī)組，提示進階給藥方式可持續(xù)改善AOP患兒的呼吸暫停發(fā)作次數(shù)、病情程度、PaO2、PaCO2。極低體重兒因生命體征較弱，因此均給予重點監(jiān)護，同時在叩背、體位調(diào)整、呼吸道清理等治療過程中均給予輕柔處理，避免對患兒造成操作性損傷，均采取面罩式給氧，并使用最小號面罩以確保給氧效果。本組資料中，對照組有23例患兒應(yīng)用復(fù)蘇氣囊，其中極低體重兒16例；觀察組有25例患兒應(yīng)用復(fù)蘇氣囊，其中極低體重兒18例；因此作者認(rèn)為極低體重兒呼吸暫停后恢復(fù)的困難程度較大，應(yīng)給予充分重視。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因進階給藥方式治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，療效更加理想，相同治療時間內(nèi)改善幅度更大，值得臨床推廣。

［1］ 宋劍弘,王靖濤,唐首丹.不同劑量枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停臨床觀察.深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志,2017,27(7):150-151.

［2］ 范莉莉,王婷,王佐.不同劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的臨床療效研究.中國全科醫(yī)學(xué),2017,20(10):1204-1207.

［3］ 邵肖梅,葉鴻瑁,丘小汕.實用新生兒學(xué).第4版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:245-247.

［4］ 譚艷鳴,段娓,易明,等.不同劑量枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒呼吸暫停中的臨床應(yīng)用.中國新生兒科雜志,2016,31(2):129-132.

［5］ 徐頌周,胡曉艷,趙方.不同維持劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的療效比較.兒科藥學(xué)雜志,2016,22(9):14-16.

［6］ 徐景武,武兆磊,陳泳濤,等.枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停臨床應(yīng)用觀察.中國新生兒科雜志,2015,30(3):215-217.

［7］ 魏彥敏,齊衛(wèi)斌,翟娜,等.咖啡因治療超低出生體質(zhì)量兒呼吸暫停的最佳劑量探究.臨床合理用藥,2015,8(2A):100,102.