王娜 李淑敏 陳劍明 陳敏 羅晶 陳迪宇

強直性脊柱炎（AS）是臨床中常見的以中軸關(guān)節(jié)慢性炎癥為主、以免疫異常介導(dǎo)的慢性全身性疾病?；颊叱Ｒ约怪?、骶髂關(guān)節(jié)炎為主要臨床特點，病情若不得到有效控制則極可能導(dǎo)致殘疾或功能喪失［1］。AS活動性與性別、HLA-B27、吸煙及多種血清指標(biāo)的升高有關(guān)［2］，非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是臨床上用于緩解嚴(yán)重AS患者癥狀的常用藥物［3］。但在AS發(fā)病機制上，腫瘤壞死因子（TNF）被認(rèn)為在AS的發(fā)病過程中起重要作用［4］。因此抑制TNF成為強直性脊柱炎的重要治療手段之一［5］。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白（益賽普）可在血中與TNF-α結(jié)合，使其喪失生物活性，對AS患者具有較好療效［6］。本文探討益賽普對AS患者的骨代謝指標(biāo)的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2010年1月至2016年6月AS患者160例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床癥狀符合《強直性脊柱炎的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)》。（2）均采用非甾體類抗炎藥物持續(xù)治療＞1年。（3）對本項目知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并乙型肝炎病毒等病毒感染。（2）合并結(jié)核病。（3）中途放棄既定治療方案。（4）主動申請退出。隨機分為觀察組與對照組，每組各80例。兩組患者性別、年齡、病程、各項血清骨代謝指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本項目經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意。

表1 兩組患者基線資料比較（x±s）

1.2 方法 對照組患者口服塞來昔布膠囊（Pfizer Pharmaceuticals LLC）200mg，2次/d，柳氮磺吡啶（上海中西三維藥業(yè)有限公司）0.75g，3次/d?；颊卟∏樵诘玫娇刂?周后停用塞來昔布膠囊，繼續(xù)口服柳氮磺吡啶＞3個月。觀察組患者口服塞來昔布膠囊，皮下注射益賽普（上海中信國健藥業(yè)股份有限公司），25mg/次，1次/5d，連用2次，后依據(jù)患者病情變化將劑量改為12.5mg，1次/10～15d，連用3個月，并在病情有效控制4周后停用塞來昔布膠囊。

1.3 觀察指標(biāo) 在治療前及治療結(jié)束后1周（停用益賽普后1周），采集患者空腹靜脈血5ml，靜置10min，使用Thermo離心機3000r/min離心10min收集血清。以酶聯(lián)免疫法測定血清OPG及TRACP-5b水平，遵照試劑盒說明書進(jìn)行操作。以放射免疫法檢測血清OC、BALP和CTX水平，遵照試劑盒說明書進(jìn)行操作。所有試劑盒均購買自R&D公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SAS軟件。計數(shù)資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗；計量資料以（x±s）表示，用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AS患者治療后骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的改變 見表2。

2.2 兩組患者治療前后血清OPG水平比較 見圖1。

表2 兩組患者骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的檢測結(jié)果（x±s）

圖1 兩組患者治療前后血清OPG水平

3 討論

本資料顯示，TNF抑制劑益賽普能改善AS患者的骨代謝指標(biāo)。骨量減少及骨質(zhì)疏松是強直性脊柱炎患者常見的臨床表現(xiàn)，且常伴有骨代謝生化指標(biāo)的異常。雖然AS患者骨量丟失病理機制尚未完全揭示，但有研究結(jié)果顯示，AS患者骨吸收指標(biāo)增高，破骨細(xì)胞活性增高，AS患者較高的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)與更嚴(yán)重的脊柱放射學(xué)損害和較低的骨密度或骨質(zhì)疏松的發(fā)生有關(guān)［7］。

本研究結(jié)果顯示，AS患者經(jīng)過TNF拮抗劑益賽普治療后，骨吸收指標(biāo)TRACP-5b和CTX明顯下降，提示益賽普有較強烈的抑制骨吸收作用。在以另外一種TNF拮抗劑治療的AS患者中也得到類似的結(jié)果［8］。有研究表明AS患者經(jīng)過TNF拮抗劑治療后，外周血中核因子k-B配體（RANKL）+的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，破骨細(xì)胞特異的基因，如RANK等的表達(dá)下降［9］。對AS患者的3年TNF拮抗劑治療也顯示僅經(jīng)過3個月的治療，患者骨吸收指標(biāo)CTX明顯下降，且療效持續(xù)至3年研究結(jié)束時。該研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)從基線到3個月時的CTX下降和其他一些臨床指標(biāo)是預(yù)測停藥的獨立因素，下降幅度越大，停藥的幾率越大［10］。

血清OC和BALP是成骨細(xì)胞標(biāo)志物，而OPG同樣在調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞功能及分化過程中起重要作用。本資料顯示，經(jīng)益賽普治療后，AS患者OC、BALP和OPG均明顯升高。既往臨床研究表明，36～52周TNF拮抗劑（adalimumab）治療，能明顯升高AS患者的血清BALP［11］，另外兩項應(yīng)用 TNF 拮抗劑 infliximab［12］和益賽普［13］的研究也獲得類似結(jié)果。研究顯示infliximab治療2周后BALP的升高與102周時腰椎骨密度（BMD）的升高和24周及102周時髖骨BMD的升高存在顯著相關(guān)性［12］。表明包括益賽普在內(nèi)的各種TNF拮抗劑能對AS患者起到改善成骨細(xì)胞功能的作用。

本資料顯示TNF拮抗劑益賽普治療后，AS患者血清OPG水平升高，這與文獻(xiàn)報道并不一致［2］。OPG可以作為RANKL的誘餌受體，與之結(jié)合后抑制破骨細(xì)胞的生成。文獻(xiàn)報道，血清OPG隨年齡而升高的特點，其病理生理意義可能是人體為對抗骨質(zhì)疏松而做出的代償性改變［14］。AS患者在TNF拮抗劑治療后所出現(xiàn)的OPG升高可能也是機體為進(jìn)一步對抗骨吸收而做出的一個反應(yīng)。當(dāng)然對其確切臨床意義還有待進(jìn)一步研究。

本資料結(jié)果顯示，對照組經(jīng)過非甾體類抗炎藥治療后，骨吸收指標(biāo)CTX和TRAPCP-5b也顯著降低，骨形成指標(biāo)OC和BALP也明顯升高。對AS小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，AS最初起始于椎間盤周圍的炎癥反應(yīng)，由骨質(zhì)增生所導(dǎo)致的椎體變形和融合是一個連續(xù)的過程，提示抗炎治療對限制疾病的進(jìn)行性破壞和防止AS的進(jìn)展有一定的作用［15］。這也在一定程度上可以解釋非甾體類藥物與TNF抑制劑有類似的作用。進(jìn)一步比較治療后兩組患者對應(yīng)的血清骨生化指標(biāo)變化，可以發(fā)現(xiàn)益賽普治療后的OPG水平明顯高于對照組，骨吸收指標(biāo)CTX臨界性低于對照組，骨形成指標(biāo)OC明顯高于對照組，BALP也有高于對照組的趨勢。這些結(jié)果提示，益賽普對骨代謝的有益作用在一定程度上強于非甾體抗炎藥。

總之，AS患者采用TNF拮抗劑益賽普治療后，骨形成和骨吸收指標(biāo)均有好轉(zhuǎn)，且與非甾體抗炎藥比較，效果更為明顯。因此聯(lián)合檢測多種骨生化指標(biāo)在治療前后的變化有助于比較全面地了解治療后AS患者骨代謝的改善程度，為判斷預(yù)后提供依據(jù)。

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