金雷，戴萌，李蜀豫，陳可，頓珊珊，吳娟

（1.湖北省第三人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖北 武漢 430033；2.中國(guó)人民解放軍武漢總醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖北 武漢 430070）

隨著生活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)的改變，膽管結(jié)石已成為我國(guó)的常見(jiàn)膽道疾病，發(fā)病率逐年增高，且膽固醇結(jié)石所占比例亦逐漸增加[1-2]。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影 術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）現(xiàn)為膽總管結(jié)石治療的首選方法，但術(shù)后2年的結(jié)石復(fù)發(fā)率高達(dá)5.00%～25.00%[3-4]。高復(fù)發(fā)率是直接影響該疾病遠(yuǎn)期療效的最主要因素[5-6]，如何降低結(jié)石復(fù)發(fā)率是目前臨床研究熱點(diǎn)。膽道結(jié)石復(fù)發(fā)的因素復(fù)雜，任何影響膽固醇與膽汁酸平衡及造成膽汁淤滯的因素都可誘發(fā)結(jié)石復(fù)發(fā)。?；切苋パ跄懰幔╰auroursodeoxycholic acid，TUDCA）是一種天然膽汁酸酰胺化物，能增加膽汁中膽汁酸的濃度、抑制膽固醇結(jié)晶的形成；膽寧片（Danning table，DN）由大黃、虎杖、青皮等七味藥組成[7-8]，能夠有效地調(diào)節(jié)并改變膽汁中膽固醇的成石趨勢(shì)。因此，本研究旨在選取TUDCA及DN作為預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)藥物，觀(guān)察其療效，以期為降低結(jié)石復(fù)發(fā)率及提高臨床治愈率提供指導(dǎo)與依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年2月-2015年1月湖北省第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科和中國(guó)人民解放軍武漢總醫(yī)院消化內(nèi)科行ERCP治療的膽總管結(jié)石患者210例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～75歲；ERCP術(shù)前均完善肝膽彩超或磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangio pancreatography，MRCP）明確膽總管結(jié)石診斷；伴有上腹痛、輕-中度黃疸或發(fā)熱等急性膽管炎證據(jù)，符合ERCP適應(yīng)證[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在ERCP治療禁忌證[9]；②合并肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽囊結(jié)石、膽囊病變者及既往有膽道手術(shù)史、膽道狹窄、惡性膽道梗阻；③術(shù)前合并血清淀粉酶異?；蚝喜⒓甭砸认傺椎日?；④ERCP取石失敗及術(shù)中術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重出血及穿孔者；⑤妊娠及哺乳期患者。本研究經(jīng)兩院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有入選患者術(shù)前均簽署知情同意書(shū)。

研究共納入患者210例。其中，男93例，女117例。采用完全隨機(jī)化分組，利用隨機(jī)數(shù)表法將所有病例分為3組，即對(duì)照組、TUDCA組及DN組，每組70例。3組患者基本臨床資料[如年齡、性別、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、結(jié)石大小、數(shù)目、壺腹部周?chē)液湍懣偣苤睆降纫蛩豜比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 設(shè)備與藥物 內(nèi)鏡主機(jī)系統(tǒng)（Olympus CV-260）、十二指腸鏡（Olympus JF-260V）。附件：三腔括約肌切開(kāi)刀（COOK TRI-25M）、斑馬導(dǎo)絲（COOK METII-35-480）、球囊擴(kuò)張導(dǎo)管（COOK QBD-6*3）、7Fr鼻膽引流管（COOK ENBD-7-NAG-C/ENBD-7-LIGUORY-C）。檢測(cè)儀器：全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀（羅氏E170）；酶標(biāo)儀（美國(guó)Aareness公司）。膽汁各成分膽固醇（cholesterol，CHOL）、總膽汁酸（total bileacid，TBA）及磷脂（phosphho lipid，PL）試劑盒（美國(guó)Beckman公司）。TUDCA膠囊，商品名：滔羅特，規(guī)格：250 mg/粒，意大利Bruschettini S.r.l公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：H20110233。DN片，規(guī)格：0.36 g/片，上海和黃藥業(yè)生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910040。

1.2.2 治療及隨訪(fǎng) 所有入組患者按標(biāo)準(zhǔn)ERCP操作規(guī)程，術(shù)式為“ERCP+內(nèi)鏡下括約肌切開(kāi)術(shù)（endoscopic sphincterotomy，EST）+內(nèi)鏡下乳頭括約肌氣囊擴(kuò)張術(shù)（endoscopic papillary balloon dilation，EPBD）+網(wǎng)籃/球囊取石術(shù)+經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）”。全部 ERCP由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師操作完成。取石結(jié)束后鼻膽管造影證實(shí)結(jié)石取凈無(wú)殘留。術(shù)后常規(guī)禁食24 h，給予抗感染、補(bǔ)液治療并給予相同的術(shù)后護(hù)理及飲食指導(dǎo)，如術(shù)后出現(xiàn)ERCP術(shù)后胰腺炎（post- ERCP pancreatitis，PEP）則剔除該病例。術(shù)后第10天鼻膽管拔除并復(fù)查膽道彩超再次確認(rèn)結(jié)石無(wú)殘留。對(duì)照組患者不給予預(yù)防性藥物治療，另兩組患者于術(shù)后第1天開(kāi)始口服預(yù)防性藥物。TUDCA組口服TUDCA膠囊500 mg，每天1次，晚餐后服，連續(xù)10 d；于術(shù)后第10天出院后調(diào)整為連續(xù)服用5 d后停藥25 d，30 d為一個(gè)治療周期[10-11]。DN組口服DN片，每次3片（1.08 g），每天3 次，餐后服[8，12]。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general situation among the three groups

所有患者服藥并隨訪(fǎng)24個(gè)月，每間隔6個(gè)月隨訪(fǎng)復(fù)查肝膽彩超和MRCP。結(jié)石復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為ERCP術(shù)后無(wú)結(jié)石殘留依據(jù)，術(shù)后6個(gè)月（及以上）復(fù)查肝膽彩超及MRCP提示結(jié)石，即考慮為復(fù)發(fā)[13]。若隨訪(fǎng)間期患者出現(xiàn)上腹痛及黃疸、發(fā)熱等癥狀，返院就診行肝膽彩超及MRCP明確病因。以上情況一經(jīng)確診結(jié)石復(fù)發(fā)，均以此為終點(diǎn)事件，治療及隨訪(fǎng)結(jié)束，復(fù)查血脂水平，再次ERCP取石處理。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

①結(jié)石復(fù)發(fā)率：通過(guò)定期復(fù)查肝膽彩超及MRCP，記錄3組患者術(shù)后24個(gè)月內(nèi)結(jié)石復(fù)發(fā)例數(shù)，比較結(jié)石復(fù)發(fā)率；②膽汁成分相關(guān)指標(biāo)比較：ERCP取石術(shù)后第1和10天收集患者清晨空腹的鼻膽管引流膽汁10 ml，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）測(cè)定膽汁中CHOL、TBA、PL的含量，采用Carey表計(jì)算膽汁中膽固醇飽和指數(shù)（cholesterol saturation index，CSI）并進(jìn)行比較；③血脂水平測(cè)定：應(yīng)用生化分析儀分別檢測(cè)結(jié)石復(fù)發(fā)時(shí)患者以及未復(fù)發(fā)患者24個(gè)月隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)血脂（TC、HDL、LDL）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，3組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組膽管結(jié)石復(fù)發(fā)情況及復(fù)發(fā)率比較

所有入組患者ERCP取石成功，其中出現(xiàn)術(shù)后PEP 12例，失訪(fǎng)8例，完成隨訪(fǎng)190例。對(duì)照組PEP 4例，失訪(fǎng)3例，完成治療及隨訪(fǎng)63例，其中復(fù)發(fā)11例（膽總管結(jié)石9例，膽囊結(jié)石2例），復(fù)發(fā)率為17.46%（11/63）；TUDCA組PEP 5例，失訪(fǎng)2例，完成治療及隨訪(fǎng)63例，復(fù)發(fā)4例，均為膽管結(jié)石，復(fù)發(fā)率為6.34%（4/63）；DN組PEP 3例，失訪(fǎng)3例，完成治療及隨訪(fǎng)64例，復(fù)發(fā)7例（膽總管結(jié)石6例，膽囊結(jié)石1例），復(fù)發(fā)率為10.94%（7/64）。TUDCA組、DN組復(fù)發(fā)率均明顯低于對(duì)照組（χ2=3.78，P=0.021；χ2=3.73，P=0.035），且TUDCA組復(fù)發(fā)率低于DN組（χ2=4.95，P=0.029），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 3組膽汁中CSI的比較

術(shù)后第1天3組患者膽汁CSI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），各組CSI＞1，膽固醇呈過(guò)飽和狀態(tài)。用藥干預(yù)后，術(shù)后第10天檢測(cè)膽汁成分含量，CHOL含量呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，TBA、PL含量升高。膽汁CSI值，TUDCA組低于對(duì)照組、DN組（t=2.83，P=0.018；t=2.33，P=0.031），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而DN組與對(duì)照組比較（t=1.64，P=0.078），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 3組血脂成分比較

結(jié)石未復(fù)發(fā)患者中，TUDCA組、DN組患者的TC、LDL含量低于對(duì)照組（t=2.96，P=0.018；t=2.46，P=0.029；t=2.35，P=0.031；t=1.98，P=0.039），TUDCA組患者的TC、LDL含量低于DN組（t=1.68，P=0.046；t=1.78，P=0.043），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而TUDCA組HDL含量高于對(duì)照組、DN組（t=2.64，P=0.028；t=2.23，P=0.035），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），DN組HDL含量與對(duì)照組相比較（t=1.139，P=0.081），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而結(jié)石復(fù)發(fā)患者中，3組患者的TC、HDL、LDL含量無(wú)明顯差異（F=2.47，P=0.087；F=0.45，P=0.638 ；F=2.76，P=0.060）。見(jiàn)表4。

表2 3組結(jié)石復(fù)發(fā)率的比較Table 2 Comparison of the recurrence rate among the three groups

表3 3組膽汁中CSI的比較 （±s）Table 3 Comparison of bile CSI among the three groups （±s）

表3 3組膽汁中CSI的比較 （±s）Table 3 Comparison of bile CSI among the three groups （±s）

注：1）與對(duì)照組術(shù)后第10天比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；2）與對(duì)照組術(shù)后第10天比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；3）與DN組術(shù)后第10天比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）

組別 CHOL/（mmol/L） TBA/（nmol/L） PL/（nmol/L） CSI對(duì)照組（n=63）術(shù)后第1天 7.08±1.22 57.92±6.14 32.27±8.75 1.05±0.52術(shù)后第10天 6.95±0.83 59.76±3.43 35.16±5.67 0.86±0.33 TUDCA組（n=63）術(shù)后第1天 7.22±1.14 59.57±8.25 35.42±10.24 1.07±0.41術(shù)后第 10 天 5.36±1.34 87.46±7.42 48.67±7.93 0.36±0.121）3）DN組（n=64）術(shù)后第1天 6.98±1.52 56.57±8.23 33.45±9.44 1.02±0.64術(shù)后第 10 天 5.87±0.93 65.29±7.35 34.92±8.31 0.72±0.152）

表4 3組血脂成分的比較 （mmol/L，±s）Table 4 Comparison of serum TC、HDL and LDL among the three groups （mmol/L，±s）

表4 3組血脂成分的比較 （mmol/L，±s）Table 4 Comparison of serum TC、HDL and LDL among the three groups （mmol/L，±s）

注：1）與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；2）與DN組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；3）與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）

結(jié)石復(fù)發(fā)患者 結(jié)石未復(fù)發(fā)患者TC HDL LDL TC HDL LDL對(duì)照組（n=63） 5.73±1.04 1.34±0.39 3.02±0.69 4.95±0.72 1.38±0.52 3.14±0.71 TUDCA組（n=63） 5.27±1.00 1.36±0.46 2.81±0.82 3.47±0.621）2） 1.97±0.411）2） 2.07±1.131）2）DN組（n=64） 5.46±1.01 1.38±0.43 2.97±0.73 4.25±0.931） 1.42±0.353） 2.55±0.921）組別

3 討論

膽管膽固醇結(jié)石發(fā)病率近年來(lái)逐漸升高，ERCP技術(shù)以其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快和經(jīng)濟(jì)安全等諸多優(yōu)點(diǎn)而成為膽總管結(jié)石治療首選的治療措施[14]，但術(shù)后仍有較高的結(jié)石復(fù)發(fā)率，一旦結(jié)石復(fù)發(fā)的后續(xù)往往需要再次手術(shù)干預(yù)，所以預(yù)防膽管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)是提高疾病治愈率的重要環(huán)節(jié)，也是當(dāng)前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。結(jié)石復(fù)發(fā)的原因復(fù)雜，如術(shù)后膽道微結(jié)石殘留、十二指腸液反流、膽道逆行感染、膽道動(dòng)力學(xué)異常、膽道手術(shù)史、膽總管直徑、壺腹周?chē)?、高膽固醇血癥、脂代謝異常和年齡等因素[15-16]均與結(jié)石復(fù)發(fā)密切相關(guān)，但膽汁中膽固醇與膽汁酸濃度失衡尤為重要，即膽固醇相對(duì)濃度增高、膽汁酸的相對(duì)濃度降低。膽固醇結(jié)石的形成與體內(nèi)血脂代謝異常密切相關(guān)，高水平的血清TC與高膽固醇結(jié)石發(fā)生率呈正相關(guān)。大量臨床研究表明膽汁中膽固醇濃度越高、CSI亦升高，發(fā)生膽固醇結(jié)石的危險(xiǎn)性就越大。因此，可認(rèn)為預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的理想藥物應(yīng)能有效降低膽汁中膽固醇相對(duì)濃度，防止膽固醇過(guò)飽和狀態(tài)，減少膽固醇結(jié)晶的形成，繼而降低結(jié)石復(fù)發(fā)。

本研究選用TUDCA及DN作為預(yù)防性藥物，觀(guān)察其對(duì)ERCP術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的療效及與脂質(zhì)代謝的影響。研究隨訪(fǎng)24個(gè)月發(fā)現(xiàn)，TUDCA、DN組干預(yù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，并且TUDCA組結(jié)石復(fù)發(fā)率低于DN組，提示兩類(lèi)藥物對(duì)膽管結(jié)石復(fù)發(fā)均有一定預(yù)防作用，且TUDCA預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)療效優(yōu)于DN。在治療初期，通過(guò)對(duì)待術(shù)后第1天、第10天膽汁各成分CHOL、TBA、PL含量檢測(cè)并測(cè)算CSI發(fā)現(xiàn)，兩類(lèi)藥干預(yù)后第10天檢測(cè)膽汁CHOL含量呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，TBA、PL含量升高，TUDCA組膽汁中CSI值低于對(duì)照組和DN組，而DN組與對(duì)照組無(wú)顯著差異，提示TUDCA較DN更能在短期內(nèi)增加膽汁酸含量，降低膽固醇含量，從而降低膽固醇飽和指數(shù)，改善膽汁失衡狀態(tài)。膽汁酸的“腸肝循環(huán)”中脂質(zhì)代謝異常是結(jié)石形成的重要機(jī)制之一[17-19]。TUDCA是一種天然結(jié)合型膽汁酸，廣泛存在于人與動(dòng)物的膽汁中，親水性強(qiáng)，具有良好的溶解性、膜穩(wěn)定性及細(xì)胞保護(hù)作用，無(wú)需生物轉(zhuǎn)化直接起效，是參與“腸肝循環(huán)”的膽酸之一。TUDCA可通過(guò)促進(jìn)膽汁酸分泌及腸道中的重吸收，從而增加膽汁中膽汁酸濃度，降低膽汁中膽固醇的飽和度，抑制膽固醇結(jié)晶形成。國(guó)外動(dòng)物試驗(yàn)[20]也表明口服TUDCA增加膽汁中膽汁酸的濃度，溶解游離膽紅素及膽固醇同時(shí)與膽汁中Ca2+結(jié)合形成可溶性鈣鹽，降低膽紅素鈣的溶度積，從而減少不溶性膽紅素鈣的形成，有效預(yù)防膽色素結(jié)石的形成。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)臨床研究證實(shí)TUDCA對(duì)膽囊膽固醇結(jié)石的溶石及預(yù)防膽囊、膽管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)均有明確療效，且安全性高[10，20-21]。DN組方為大黃、虎杖、青皮、陳皮、郁金、山楂、白茅根七味藥，藥理作用為利膽、溶石、防石、改善肝臟脂肪變性和清除自由基等功能。多項(xiàng)臨床研究[22-23]證實(shí)，膽寧片可有效地調(diào)節(jié)膽汁中膽固醇、磷脂和膽汁酸的含量及比例，改變膽汁中膽固醇的成石趨勢(shì)，降低肝臟、膽汁β-葡萄糖醛酸酶的活力，降低膽汁中游離膽紅素與鈣離子含量，逆轉(zhuǎn)成石趨勢(shì)。因此，對(duì)膽固醇及膽色素結(jié)石的形成均具有抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)[24]膽寧片能降低血清和膽汁中的33.5 kDa泡蛋白的含量，通過(guò)改變糖鏈結(jié)構(gòu)而使其促成核活性發(fā)生變化，從而預(yù)防膽固醇結(jié)石，還可降低血甘油三酯，調(diào)節(jié)膽汁中CHOL、PL、TBA的含量及比例，改善肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，具有降脂、保肝作用。

此外，本研究通過(guò)對(duì)隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)患者血脂水平的檢測(cè)還發(fā)現(xiàn)，結(jié)石未復(fù)發(fā)患者中TUDCA組的TC、LDL含量低于對(duì)照組及DN組，HDL高于對(duì)照組及DN組，但DN組HDL含量與對(duì)照組無(wú)差異，提示長(zhǎng)期藥物干預(yù)，相對(duì)于DN，TUDCA除能更有效地降低結(jié)石患者TC和LDL水平，而且可更直接地提高HDL水平。這與筆者對(duì)TC、LDL和HDL的功能及與膽固醇結(jié)石關(guān)聯(lián)的認(rèn)識(shí)是一致的。

本研究中所有患者膽囊均在位且功能正常，ERCP內(nèi)鏡取石均采用EST（小切開(kāi)）聯(lián)合EPBD（大擴(kuò)張）的方法，可保留Oddi括約肌的部分功能、從而減少膽腸反流、降低反流性膽管炎和膽管結(jié)石復(fù)發(fā)，此方法在國(guó)內(nèi)外臨床研究也得以證實(shí)[25-26]。此外，筆者的觀(guān)察結(jié)果還表明，隨著時(shí)間的推移，3組患者結(jié)石復(fù)發(fā)率均呈現(xiàn)逐漸升高趨勢(shì)，說(shuō)明藥物僅可在一定程度降低術(shù)后結(jié)石的復(fù)發(fā)率，但不可完全杜絕結(jié)石復(fù)發(fā)；另一方面說(shuō)明復(fù)發(fā)結(jié)石的成分混雜，并非由單一膽固醇成分組成。從而更證實(shí)ERCP術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)是多因素所致，而預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)也應(yīng)兼顧多個(gè)環(huán)節(jié)。除術(shù)后給予有效而安全的防石藥物外，預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)筆者有幾點(diǎn)體會(huì)：①?lài)?yán)格執(zhí)行ERCP取石治療指征，不可盲目擴(kuò)大適應(yīng)證；②術(shù)中盡量減少膽道操作時(shí)間，減少膽管壁的損傷；術(shù)中盡量取盡結(jié)石，避免微小結(jié)石殘留；③術(shù)后常規(guī)鼻膽管沖洗；④術(shù)后減少高脂肪含量飲食攝入，控制高膽固醇血癥及體重增長(zhǎng)；⑤保持排便通暢，避免便秘。

綜上所述，積極地藥物干預(yù)是預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的一個(gè)有效的措施，通過(guò)改善患者脂質(zhì)代謝紊亂，可有效降低結(jié)石復(fù)發(fā)率?；诒狙芯拷Y(jié)果，筆者認(rèn)為作為預(yù)防ERCP術(shù)后膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的藥物選擇，TUDCA及DN療效確切，且TUDCA療效更優(yōu)。

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