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        RUNX1-RUNX1T1陽(yáng)性兒童急性髓細(xì)胞白血病融合轉(zhuǎn)錄本動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的臨床意義

        2018-05-28 08:06:21陸繼冉趙曉曦張瑞東鄭胡鏞
        中國(guó)循證兒科雜志 2018年2期
        關(guān)鍵詞:阿糖胞苷拷貝白血病

        陸繼冉 高 超 趙曉曦 李 君 侯 貝 李 靜 張瑞東 鄭胡鏞

        兒童急性髓細(xì)胞白血病(AML)中近一半有染色體易位[1],其中t(8;21)(q22;q22.1) 約占12%[2],該易位可形成RUNX1-RUNX1T1融合基因,多見(jiàn)于FAB分型中的M2型[3]。既往研究認(rèn)為,AML中RUNX1-RUNX1T1融合基因陽(yáng)性是預(yù)后較好的生物學(xué)標(biāo)志,但由于AML存在高度異質(zhì)性,該融合基因陽(yáng)性患兒中仍有30%~50%復(fù)發(fā)[4]。目前已有研究采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR(RQ-PCR)技術(shù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)AML患兒RUNX1-RUNX1T1轉(zhuǎn)錄本(融合轉(zhuǎn)錄本)水平,將其作為微小殘留病(MRD)而評(píng)估治療反應(yīng)并預(yù)測(cè)預(yù)后。意大利兒童血液腫瘤協(xié)作組(AIEOP)的研究,納入了49例采用AIEOP AML 2002/01方案治療的RUNX1-RUNX1T1+AML患兒,第2次誘導(dǎo)治療結(jié)束后融合轉(zhuǎn)錄本下降水平與累積復(fù)發(fā)率(CIR)呈負(fù)相關(guān)[5];我國(guó)Zhang等[6]的研究納入70例采用DAH方案或AML-99方案誘導(dǎo)治療的RUNX1-RUNX1T1+AML患兒,第1次誘導(dǎo)治療結(jié)束后融合轉(zhuǎn)錄本下降>1.8 log水平者預(yù)后較好。提示在不同治療方案背景下,對(duì)預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值的融合轉(zhuǎn)錄本的評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)和標(biāo)準(zhǔn)可能存在差異。本文對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(我院)2006年10月至2015年3月收治的采用BCH-AML 05方案治療的RUNX1-RUNX1T1+AML患兒行融合轉(zhuǎn)錄本水平的動(dòng)態(tài)觀察并分析影響預(yù)后因素。

        1 方法

        1.1 研究設(shè)計(jì) 回顧性隊(duì)列研究。收集采用BCH-AML 05方案治療RUNX1-RUNX1T1+AML患兒的連續(xù)樣本,對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)(TP0~TP5)RUNX1-RUNX1T1融合轉(zhuǎn)錄本水平進(jìn)行定量檢測(cè),以2017年12月31日為統(tǒng)一隨訪終點(diǎn),分析預(yù)后與不同時(shí)間點(diǎn)融合轉(zhuǎn)錄本水平的相關(guān)性。

        1.2 知情同意 本研究行融合轉(zhuǎn)錄本水平檢測(cè)及資料收集均取得患兒監(jiān)護(hù)人的知情同意。

        1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 于2017年11月1日從我院病歷查詢系統(tǒng)中檢索,2006年10月1日至2015年3月31日在我院治療并經(jīng)MICM分型確診伴有RUNX1-RUNX1T1+的全部AML患兒。同時(shí)收集在我院生物樣本庫(kù)中相應(yīng)患兒骨髓樣本。

        1.4 BCH-AML 05方案和危險(xiǎn)度分層標(biāo)準(zhǔn) ①低危組僅限于具有良好染色體核型的患兒,包括t(8;21)、inv16(16號(hào)染色體倒位)和t(9;11);②高危組包括誘導(dǎo)Ⅰ后骨髓幼稚細(xì)胞數(shù)>20%、核型-5(5號(hào)染色體缺失)、核型-7(7號(hào)染色體缺失)、t(6;9)、MDS(骨髓增生異常綜合征)轉(zhuǎn)為AML、繼發(fā)AML;③中危組為介于低危和高危之間,無(wú)良好核型者。

        BCH-AML 05方案見(jiàn)圖1,包括2個(gè)誘導(dǎo)治療療程(誘導(dǎo)Ⅰ、Ⅱ)和3個(gè)鞏固治療療程(鞏固Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的預(yù)防采用甲氨蝶呤(MTX)、地塞米松(Dex)、阿糖胞苷(Ara-C)三聯(lián)鞘注,以上每個(gè)療程各鞘注1次。高危患兒及部分具有同胞全合供者的中?;純?,如完成鞏固I并達(dá)完全緩解(CR),行異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)。

        圖1 AML 05方案及RUNX1-RUNX1T1轉(zhuǎn)錄本檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)(TP0~TP5)示意圖

        注 ADE:阿糖胞苷+柔紅霉素+依托泊苷;ACE:安丫啶+阿糖胞苷+依托泊苷;MHA:米托蒽醌+大劑量阿糖胞苷;CLASP:阿糖胞苷+左旋門冬酰胺酶;12 g、18 g是指阿糖胞苷的質(zhì)量。

        1.5 資料提取及分組 從病志中采集:①患兒性別、入院年齡、FAB分型等,②初診WBC、Hb、PLT計(jì)數(shù),③誘導(dǎo)Ⅰ后骨髓涂片幼稚細(xì)胞數(shù)(%),④初診時(shí)免疫表型(流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)),⑤TP0~TP5融合轉(zhuǎn)錄本的檢測(cè)情況。根據(jù)不同時(shí)間點(diǎn)融合轉(zhuǎn)錄本的水平將患兒分為高表達(dá)組和低表達(dá)組,分組界值分別為每104GUS中RUNX1-RUNX1T1拷貝數(shù)104、103、102、10、1和0。

        1.6 檢測(cè)方法

        1.6.1 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)免疫表型 采用直接免疫熒光標(biāo)記法標(biāo)記活細(xì)胞,B淋巴系列單抗包括CD10、CD19、CD20、CD22、cCD79及細(xì)胞膜表面免疫球蛋白(SmIg)等;T淋巴系列單抗包括CD2、CD3、CD5、CD7、cCD3及末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)等;髓系列單抗包括CD11b、CD13 、CD14、CD15、CD33、CD64、CD71、CD117、CD123及髓過(guò)氧化物酶(MPO);非特異性系列單抗包括CD9、CD38、CD34及人類白細(xì)胞抗原-DR(HLA-DR)。所有單抗、儀器和軟件均購(gòu)自美國(guó)Becton Dickinson公司。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)歐洲白血病免疫分型協(xié)作組(EGIL)的抗原積分系統(tǒng)[7],當(dāng)積分>2.5分或陽(yáng)性細(xì)胞率>20%時(shí),可診斷急性白血病的細(xì)胞系來(lái)源。

        1.6.2 融合轉(zhuǎn)錄本的定量檢測(cè) ①提取患兒骨髓標(biāo)本的單個(gè)核細(xì)胞,嚴(yán)格按照Trizol試劑盒(Life Technology公司,美國(guó))說(shuō)明書(shū)提取總RNA。采用紫外分光光度計(jì)測(cè)定吸光度(A)值,A260/280值1.8~2.0為合格的樣本,RNA濃度(μg·μL-1)=(A260×40×稀釋倍數(shù)/1000)。采用隨機(jī)逆轉(zhuǎn)錄引物(Invitrogen公司,美國(guó)),將2 μg RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA,凍存于-20℃冰箱。②每個(gè)樣本取80 ng cDNA,采用RQ-PCR技術(shù)(ABI Prism 7500型熒光定量PCR儀,美國(guó)Applied Biosystems公司)定量檢測(cè)融合轉(zhuǎn)錄本水平。反應(yīng)條件為50℃ 2 min,95℃ 10 min,95℃ 15 s,60℃ 1 min,共50個(gè)循環(huán)。以β葡萄糖苷酸酶(GUS)基因表達(dá)量為內(nèi)參,對(duì)RUNX1-RUNX1T1表達(dá)水平進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。每例標(biāo)本的RUNX1-RUNX1T1和GUS均重復(fù)檢測(cè)3次后取均值。檢測(cè)結(jié)果以每104GUS中含有的RUNX1-RUNX1T1的拷貝數(shù)來(lái)表示(104GUS)。RUNX1-RUNX1T1和GUS的引物和探針序列參照文獻(xiàn)[8, 9]。.

        1.7 隨訪 入組患兒除已在病歷查詢系統(tǒng)中記錄死亡者外,其余患兒均于2017年12月31日采用電話隨訪。隨訪存活或死亡。總生存(OS):從確診之日起至患兒死亡或隨訪截止日未死亡的時(shí)間;無(wú)復(fù)發(fā)生存(RFS):從確診之日起至患兒發(fā)生骨髓復(fù)發(fā)的時(shí)間或隨訪截止日未發(fā)生骨髓復(fù)發(fā)的時(shí)間。

        1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0和Graphpad Prism 5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以%表示,RUNX1-RUNX1T1高表達(dá)組與低表達(dá)組間臨床和生物學(xué)特征的比較采用χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法,組間差異比較采用Log-rank 檢驗(yàn);Cox回歸采用逐步向前法進(jìn)行多因素預(yù)后分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 一般情況 符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的RUNX1-RUNX1T1患兒52例,男27例、女25例,中位年齡8(2~14)歲;FAB分型M2型46例(88.5%),M4型5例(9.6%),M5型1例(1.9%)。

        圖2顯示52例患兒的臨床轉(zhuǎn)歸,在誘導(dǎo)Ⅰ結(jié)束后,2例失訪(放棄治療,自動(dòng)出院),移植5例,死亡2例,化療45例,死亡19例。隨訪中死亡的21例,11例死于骨髓復(fù)發(fā),10例死于化療或移植并發(fā)癥。隨訪中存活的29例中位隨訪時(shí)間62.2(34~134.3)個(gè)月。25例第1次長(zhǎng)期CR中,移植3例,化療22例,化療復(fù)發(fā)14例中,8例移植,其中長(zhǎng)期CR 4例。

        圖2 52例RUNX1-RUNX1T1+AML患兒臨床轉(zhuǎn)歸情況

        2.2 不同時(shí)間點(diǎn)融合轉(zhuǎn)錄本的動(dòng)態(tài)變化 各時(shí)間點(diǎn)患兒骨髓標(biāo)本收集情況TP0為100%(52/52),TP1為57.7%(30/52),TP2為542%(26/48),TP3為68.2%(30/44),TP4為69.0%(29/42),TP5為86.8%(33/38)。TP0~TP5融合轉(zhuǎn)錄本水平中位數(shù)依次為7 409.16(1755.01~85064.94)、816.80(0.50~22000.00)、19.12(0~890.00)、5.63(0~15000.00)、0.33(0~810.00)、0.42(0~810.00)拷貝/104GUS。圖3顯示,TP1時(shí)融合轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)陰率為0,此后逐漸升高,TP5仍有約60%的患兒未轉(zhuǎn)陰。

        圖3 TP1~TP5融合轉(zhuǎn)錄本定量數(shù)據(jù)分布

        2.3 初診融合轉(zhuǎn)錄本高、低表達(dá)組患兒的臨床和生物學(xué)特征比較 表1顯示,初診時(shí)高表達(dá)組(17/50,34%)和低表達(dá)組(33/50,66%)患兒的年齡、性別、WBC、Hb、PLT計(jì)數(shù)和骨髓幼稚細(xì)胞數(shù)等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);免疫表型:除CD15(P=0.004)外,其他髓系和淋巴系抗原的表達(dá)在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。初診高表達(dá)組和低表達(dá)組患兒在TP1~TP5融合轉(zhuǎn)錄本水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.001~0.096,P均>0.05)。

        2.4 不同時(shí)間點(diǎn)融合轉(zhuǎn)錄本水平和初診臨床特征與預(yù)后的相關(guān)性分析 表2顯示,TP0、TP1、TP5融合轉(zhuǎn)錄本水平,性別和初診時(shí)PLT與5年OS相關(guān);TP1、TP5 融合轉(zhuǎn)錄本水平和初診時(shí)WBC與5年RFS相關(guān)。

        表1 初診 RUNX1-RUNX1T1轉(zhuǎn)錄本高、低表達(dá)組臨床和生物學(xué)特征比較[n(%)]

        注 各檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)融合轉(zhuǎn)錄本單位為拷貝/104GUS

        表2 TP0~TP5 RUNX1-RUNX1T1轉(zhuǎn)錄本水平和初診臨床特征與預(yù)后的相關(guān)性分析

        注 各檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)融合轉(zhuǎn)錄本單位為拷貝/104GUS

        2.5 影響RUNX1-RUNX1T1+AML患兒長(zhǎng)期預(yù)后的多因素分析 表3顯示,經(jīng)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析,TP1時(shí)融合轉(zhuǎn)錄本水平>103拷貝/104GUS是RUNX1-RUNX1T1+AML患兒5年OS的獨(dú)立影響因素(HR=0.095,95%:CI:0.011~0.860,P=0.036)。表4顯示,TP1、TP5時(shí)融合轉(zhuǎn)錄本水平和初診時(shí)WBC≤20×109·L-1均不影響5年RFS。

        表3 5年總生存率Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

        注 各檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)融合轉(zhuǎn)錄本單位為拷貝/104GUS;WBC、PLT單位:×109·L-1

        表4 5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

        注 各檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)融合轉(zhuǎn)錄本單位為拷貝/104GUS;WBC單位:×109·L-1

        3 討論

        1973年Rowley首先在AML中發(fā)現(xiàn)t(8;21)[4]。.在WHO發(fā)布的2001、2008和2016版急性白血病分型指南中,均將AML伴t(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1作為AML的一個(gè)獨(dú)立亞型。本研究納入的RUNX1-RUNX1T1+AML患兒5年OS為(58.0±7.1)%,與國(guó)內(nèi)Zhang等[6][(65.6±6.5)%]和賴長(zhǎng)城等[10][(54.6±8.7)%]的報(bào)告相近,均遠(yuǎn)低于德國(guó)AML-BFM 98臨床試驗(yàn)的5年OS預(yù)測(cè)值(91%)[11],可能與AML-BFM 98方案中鞏固治療結(jié)束后繼續(xù)進(jìn)行含大劑量阿糖胞苷(3g·m-2,q 12 h·3d)的強(qiáng)化療和長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的維持治療有關(guān)。本文病例中,大劑量阿糖胞苷僅用于誘導(dǎo)II后才達(dá)CR的中、高危組及無(wú)條件行allo-HSCT的患兒,且鞏固治療后無(wú)維持治療。由此提示,增加大劑量阿糖胞苷的應(yīng)用時(shí)間及鞏固治療后的維持治療可能有助于對(duì)改善RUNX1-RUNX1T1+AML患兒的長(zhǎng)期預(yù)后。

        在免疫表型方面,本文初診RUNX1-RUNX1T1高表達(dá)組患兒白血病細(xì)胞CD15均為陰性。CD15又稱為粒細(xì)胞相關(guān)抗原,是細(xì)胞粘附分子(CAMs)家族成員,正常情況下,主要表達(dá)于成熟單核、粒細(xì)胞。有研究表明,RUNX1-RUNX1T1融合基因的大量表達(dá)影響了正常核結(jié)合因子(CBF)復(fù)合物對(duì)血細(xì)胞分化的調(diào)節(jié),進(jìn)而對(duì)正常血細(xì)胞的增殖、分化、凋亡造成干擾,從而導(dǎo)致白血病的發(fā)生[12]。因此,RUNX1-RUNX1T1融合轉(zhuǎn)錄本水平越高,髓系細(xì)胞被阻滯在分化早期階段的可能性越大,CD15陰性率越高,也提示預(yù)后可能相對(duì)于融合轉(zhuǎn)錄本低表達(dá)者較差。本文生存分析顯示,初診時(shí)RUNX1-RUNX1T1低表達(dá)組的5年OS為(66.7±3.9)%,有高于高表達(dá)組[(41.2±6.0)%]的趨勢(shì),進(jìn)一步提示初診RUNX1-RUNX1T1表達(dá)水平可能是影響預(yù)后的因素。

        文獻(xiàn)報(bào)道[4]RUNX1-RUNX1T1+AML患兒復(fù)發(fā)率高達(dá)30%~50%,本研究中復(fù)發(fā)率為30%(15/50)。MRD與白血病復(fù)發(fā)密切相關(guān)[13],動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)MRD對(duì)于評(píng)估患兒治療反應(yīng)和早期識(shí)別出具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患兒十分重要。Christopher等[14]的綜述表明,國(guó)際上多個(gè)中心均已應(yīng)用RQ-PCR技術(shù)檢測(cè)融合轉(zhuǎn)錄本水平以評(píng)估RUNX1-RUNX1T1+AML患者的MRD,包括英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)(MRC)AML-15方案[15]、德國(guó)白血病臨床協(xié)作組(GSF)AMLCG方案[16]、日本兒童白血病/淋巴瘤研究組(JPLSG)AML-05方案[17]和我國(guó)天津血液學(xué)研究所Zhang等[6]的研究。

        本文分析了50例應(yīng)用BCH-AML 05方案治療的RUNX1-RUNX1T1+AML患兒治療過(guò)程中不同時(shí)點(diǎn)(TP1~TP5) 融合轉(zhuǎn)錄本水平與預(yù)后的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)融合轉(zhuǎn)錄本水平在TP1能否降至103拷貝/104GUS對(duì)患兒預(yù)后有影響,TP1融合轉(zhuǎn)錄本低和高表達(dá)組5年OS分別為(72.2±5.7)%和(25.0±6.1)%,5年RFS分別為(83.3±5.1)%和(41.7±6.9)%。多因素分析進(jìn)一步證明了誘導(dǎo)I后(TP1)融合轉(zhuǎn)錄本水平>103拷貝/104GUS是患兒預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素,提示治療早期融合基因的高表達(dá)是高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的潛在預(yù)測(cè)因素。Zhang等[6]的研究也表明,在第1次誘導(dǎo)治療結(jié)束后的RUNX1-RUNX1T1轉(zhuǎn)錄本水平(中位數(shù)30 464拷貝/104ABL,516~184 138)對(duì)患兒預(yù)后有顯著影響,融合轉(zhuǎn)錄本低表達(dá)組(≤30 464拷貝/104ABL)和高表達(dá)組(>30 464拷貝/104ABL)5年OS分別為(89.5±5.8)%和(38.5±11.5)%(P<0.001),5年無(wú)病生存(DFS)分別為(86.7±6.2)%和(31.5±11.8)%(P<0.001);還發(fā)現(xiàn),誘導(dǎo)I后融合轉(zhuǎn)錄本水平下降>1.8 log的高下降組的OS和DFS比低下降組高。另有研究發(fā)現(xiàn),誘導(dǎo)II后的RUNX1-RUNX1T1表達(dá)水平對(duì)RUNX1-RUNX1T1+AML患兒預(yù)后的判定具有意義。如意大利AIEOP開(kāi)展的AML 2002/01方案的多中心研究,根據(jù)第2次誘導(dǎo)治療結(jié)束后融合轉(zhuǎn)錄本水平下降的不同數(shù)量級(jí)分組,>3 log組的6年CIR率為0,2~3 log組為20.4%,<2 log組有35.0%患兒復(fù)發(fā)[18]。因此,對(duì)RUNX1-RUNX1T1+AML患兒進(jìn)行早期治療評(píng)估可反映白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性,醫(yī)生可根據(jù)評(píng)估結(jié)果及時(shí)調(diào)整治療方案,以改善預(yù)后。

        本研究還發(fā)現(xiàn),治療后期融合轉(zhuǎn)錄本水平與患兒預(yù)后具有相關(guān)性,治療結(jié)束時(shí)(TP5)RUNX1-RUNX1T1轉(zhuǎn)陰的患兒5年RFS可達(dá)93%,而陽(yáng)性者僅為47%。北京大學(xué)人民醫(yī)院等[19]開(kāi)展的一項(xiàng)多中心研究也發(fā)現(xiàn),鞏固化療結(jié)束時(shí)RUNX1-RUNX1T1定量>10-5(即未轉(zhuǎn)陰)組與<10-5(即轉(zhuǎn)陰)組復(fù)發(fā)率分別為60%和0(P=0.004)。以上說(shuō)明,治療結(jié)束時(shí)融合轉(zhuǎn)錄本持續(xù)陽(yáng)性提示白血病細(xì)胞未被化療徹底清除,可能成為今后復(fù)發(fā)的根源,臨床醫(yī)生需要考慮增加化療時(shí)間或者調(diào)整方案,如考慮HSCT等。

        此外,本文單因素分析發(fā)現(xiàn),患兒性別和初診PLT計(jì)數(shù)與5年OS相關(guān),男性患兒OS優(yōu)于女性患兒,與美國(guó)2002年發(fā)表的單中心研究結(jié)果一致[20]。但多因素分析后發(fā)現(xiàn),性別和初診PLT計(jì)數(shù)均不是RUNX1-RUNX1T1+兒童AML的獨(dú)立預(yù)后因素。

        綜上所述,RUNX1-RUNX1T1+兒童AML在治療過(guò)程中對(duì)融合轉(zhuǎn)錄本進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)具有明確的臨床意義,治療早期融合轉(zhuǎn)錄本水平可以提示白血病細(xì)胞對(duì)化療的敏感性,是預(yù)后的獨(dú)立影響因素,而治療結(jié)束時(shí)融合轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)陰與否提示患兒體內(nèi)白血病細(xì)胞是否被徹底清除,與患兒復(fù)發(fā)高度相關(guān)。

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