葉穎子 葉麗靜 董妞妞 曹 云 徐 錦 俞 蕙

先天性巨細(xì)胞病毒(CMV)感染是指CMV以垂直傳播形式，在孕期由母體傳播至胎兒所造成的感染[1]。血清CMV抗體陰性的育齡期女性感染CMV造成原發(fā)性感染；血清CMV抗體陽(yáng)性者，病毒再活動(dòng)或者感染新的CMV病毒株造成非原發(fā)性感染[2]。85%～90%的先天性CMV感染新生兒在出生時(shí)無(wú)明顯癥狀，其中15%會(huì)出現(xiàn)感音神經(jīng)性耳聾(SNHL)等后遺癥[3]。目前關(guān)于先天性CMV感染進(jìn)行抗病毒治療的必要性尚未達(dá)成共識(shí)[4]。我國(guó)對(duì)先天性CMV感染的流行現(xiàn)狀、治療方案和治療效果的報(bào)道罕見(jiàn)。本文回顧性分析了復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)近年來(lái)收治的先天性CMV感染新生兒的治療方案、臨床轉(zhuǎn)歸和不良反應(yīng)。

1 方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)定義 先天性CMV感染的診斷參照2015年第五屆國(guó)際先天性巨細(xì)胞病毒感染會(huì)議提出的標(biāo)準(zhǔn)：出生后21 d內(nèi)血和(或)尿CMV-DNA檢測(cè)陽(yáng)性，或血清CMV-IgM陽(yáng)性[1]。伴以下表現(xiàn)中≥1項(xiàng)為有癥狀性先天性CMV感染，反之為無(wú)癥狀性先天性CMV感染：血小板減少，瘀斑，肝脾腫大，肝炎，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累(如小頭畸形、顱內(nèi)鈣化、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、SNHL或腦炎)[5]。中重度癥狀先天性CMV感染：中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累或有非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀≥3項(xiàng)；輕度癥狀先天性CMV感染：僅有1或2項(xiàng)非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[1]。

1.2 抗病毒治療方案及隨訪方案 無(wú)癥狀和輕度癥狀先天性CMV感染，不予抗病毒治療；中重度癥狀先天性CMV感染，予更昔洛韋(GCV)，靜脈給藥，6 mg·kg-1，每12 h 1次和(或)纈更昔洛韋(VGCV)，口服，16 mg·kg-1，每12 h 1次。于1、3和6月齡到院隨訪。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 2012年3月1日至2017年5月31日在我院新生兒科住院、確診為先天性CMV感染的患兒。排除經(jīng)GCV和(或)VGCV治療后6個(gè)月未隨訪患兒。

1.4 分組 我院2012年3月1日至2016年2月28日收治的中重度癥狀先天性CMV感染患兒采用GCV治療，療程≤6周；2016年3月1日至2017年5月31日收治的中重度癥狀先天性CMV感染患兒采用GCV或VGCV治療，療程6個(gè)月，依此分為治療≤6周組和治療6個(gè)月組。

1.5 資料提取及相關(guān)定義 從病史中提取：①胎齡、性別、入院時(shí)日齡等；②抗CMV治療的藥物、療程；③新生兒期及1、3和6月齡的肝脾觸診情況(新生兒期肝臟下界位于鎖骨中線右肋緣下≥2 cm為肝腫大，脾臟下界位于鎖骨中線左肋緣下≥1 cm為脾腫大；嬰兒期肝臟下界位于鎖骨中線右肋緣下≥3 cm為肝腫大，脾臟下界位于鎖骨中線左肋緣下可觸及為脾腫大)，總膽紅素(>17.1 μmol·L-1為升高)、直接膽紅素(>6.0 μmol·L-1為升高)、ALT(>40 U·L-1為升高)、AST(>40 U·L-1為升高)、膽汁酸(>10 μmol·L-1為升高)、PLT(<100×109·L-1為減少)，CMV抗體和DNA檢測(cè)結(jié)果，顱腦MRI(包括白質(zhì)/灰質(zhì)變化、囊腫、多小腦回等)，眼底檢查，聽(tīng)力檢測(cè)；④治療期間藥物的不良反應(yīng)(包括外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及肝功能等)。

我院血、尿CMV-DNA檢測(cè)采用中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司人CMV核酸定量檢測(cè)試劑盒(PCR-熒光法)，<104copies·mL-1為陰性，≥104copies·mL-1為陽(yáng)性。CMV抗體檢測(cè)使用瑞士羅氏公司CMV IgM、IgG抗體檢測(cè)試劑盒(電化學(xué)發(fā)光法)。CMV IgM結(jié)果判斷:<0.7 COI為陰性；～1.0 COI為可疑；≥1.0 COI為陽(yáng)性。CMV IgG結(jié)果判斷：<0.5 U·mL-1陰性；～1.0 U·mL-1可疑;≥1.0 U·mL-1陽(yáng)性。

腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(BAEP)評(píng)估聽(tīng)力，參照第5版《臨床聽(tīng)力學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，10～15 dB為正常聽(tīng)力，～25 dB為極輕度聽(tīng)力損失，～40 dB為輕度聽(tīng)力損失，～55 dB為中度聽(tīng)力損失，～70 dB 為中重度聽(tīng)力損失，～90 dB 為重度聽(tīng)力損失，>90 dB 為極重度聽(tīng)力損失。

眼底檢查由我院眼科專科醫(yī)生完成。先天性CMV感染引起的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎主要表現(xiàn)為眼底黃白色點(diǎn)狀或斑片狀滲出樣改變、視網(wǎng)膜鈣化灶、視神經(jīng)發(fā)育不全，以此與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變相鑒別。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 日齡采用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，計(jì)數(shù)資料以%表示。治療≤6周組和治療6個(gè)月組日齡差異采用非配對(duì)t檢驗(yàn)，其它項(xiàng)目采用Fisher精確概率單尾檢測(cè)，P<0.05差異為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒30例，2例于首次出院后失訪，28例進(jìn)入本文分析，早產(chǎn)兒11例，足月兒17例。男17例，女11例。28例患兒中，新生兒期出現(xiàn)肝脾腫大6例(21.4%)，總膽紅素及直接膽紅素升高16例(57.1%)，肝功能異常9例(32.1%)，膽汁酸升高14例(50.0%)，PLT下降6例(21.4%)，頭顱MRI顯示異常信號(hào)影8例(28.6%)，眼底出現(xiàn)黃白色滲出性病變6例(21.4%)，BAEP異常12例(42.8%)。無(wú)癥狀/輕度癥狀先天性CMV 9例，中重度先天性CMV治療≤6周組和治療6個(gè)月組分別為11和8例。

2.2 各組臨床特征和隨訪情況比較 見(jiàn)表1。

無(wú)癥狀/輕度癥狀組中，早產(chǎn)兒2例，出生胎齡31～40+2周，入院時(shí)中位日齡17.0 (2.5，24.5)d，男6例，女3例。6月齡時(shí)，除1例膽汁酸輕度升高(11.2 umol·L-1)外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的癥狀和體征、膽紅素、肝功能、血常規(guī)均恢復(fù)正常。1例在新生兒期BAEP檢測(cè)正常，6月齡時(shí)發(fā)現(xiàn)左側(cè)聽(tīng)力中度損失(50 DB)。

治療≤6周組中，5例早產(chǎn)兒，出生胎齡30+2～39+6周。3例GCV單獨(dú)治療2周，其中2例合并PLT減少癥(PLT分別為64×109·L-1和69 ×109·L-1)伴膽汁淤積、肝功能異常，不合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變；1例以驚厥入院，考慮CMV腦炎可能，予抗病毒治療，排除CMV腦炎后停藥。8例GCV治療6周，均伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，包括眼底、聽(tīng)力和(或)頭顱MRI異常。6月齡時(shí)，11例中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的癥狀和體征、膽紅素、肝功能、血常規(guī)均正常。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：2例(1例早產(chǎn)，出生胎齡30周)新生兒期存在眼底病變，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜黃白色點(diǎn)狀滲出樣病灶，1月齡時(shí)消失； 5例頭顱MRI顯示異常信號(hào)者在6月齡時(shí)，1例異常信號(hào)消失，1例較新生兒期好轉(zhuǎn)，3例無(wú)改善；5例BAEP異常者6月齡時(shí)的BAEP，3例正常，2例仍存在聽(tīng)力損失但較新生兒期無(wú)加重。

治療6個(gè)月組中，早產(chǎn)兒4例，出生胎齡27+2～40+1周。5例為GCV靜脈給藥2周、VGCV口服5.5個(gè)月，3例為VGCV口服6個(gè)月。6月齡時(shí)，8例中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的癥狀和體征、膽紅素、肝功能、血常規(guī)均恢復(fù)正常。6例(4例早產(chǎn)兒)新生兒期發(fā)現(xiàn)眼底病變，其中2例足月兒和1例早產(chǎn)兒(出生胎齡34周)表現(xiàn)為視網(wǎng)膜黃白色點(diǎn)狀或斑狀滲出樣病灶，1例早產(chǎn)兒(出生胎齡29周)表現(xiàn)為視網(wǎng)膜黃白色點(diǎn)狀滲出樣病灶合并早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變；2例早產(chǎn)兒(出生胎齡27周和29周各1例)為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變。存在先天性CMV感染相關(guān)視網(wǎng)膜病變的4例中，3例在3月齡時(shí)、1例在6月齡時(shí)病變消失。3例頭顱MRI顯示異常信號(hào)者在6月齡時(shí)，1例異常信號(hào)消失,2例無(wú)改善。7例新生兒期BAEP異常者6月齡時(shí)，5例BAEP正常，1例較新生兒期好轉(zhuǎn)，1例無(wú)改善。

表1 不同分組先天性巨細(xì)胞病毒感染患兒的臨床特征和隨訪情況比較

注 /:該月齡未檢測(cè)該指標(biāo)

2.3 抗病毒治療≤6周組與治療6個(gè)月組比較 表2顯示，抗病毒治療≤6周組與治療6個(gè)月組的早產(chǎn)兒比例、入院時(shí)中位日齡、性別以及新生兒期膽紅素、肝功能、眼底病變和頭顱MRI檢查結(jié)果異常比例等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聽(tīng)力受損情況按受損耳朵數(shù)統(tǒng)計(jì)時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.005)。①治療≤6周組基線時(shí)5例有病變，6個(gè)月后2例改善；治療6個(gè)月組基線時(shí)為3例，6個(gè)月后1例改善；②治療≤6周組基線時(shí)2例(4只眼)有病變，6個(gè)月2例(4只眼)全部改善；治療6個(gè)月組基線時(shí)4例(8只眼)有病變，6個(gè)月后全部改善；③治療≤6周組基線時(shí)5例(8只耳)聽(tīng)力受損，6個(gè)月后有3例(4只耳)改善；治療6個(gè)月組基線時(shí)7例(12只耳)聽(tīng)力受損，6個(gè)月后有6例(11只耳)聽(tīng)力改善。采用Fisher精確概率單尾檢驗(yàn)，P<0.05。隨訪至6月齡時(shí)，抗病毒治療≤6周組與治療6個(gè)月組中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變改善情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 藥物不良反應(yīng) 抗病毒治療≤6周組與治療6個(gè)月組共19例患兒在6個(gè)月隨訪中，均未發(fā)現(xiàn)與GCV和VGCV應(yīng)用相關(guān)的粒細(xì)胞減少和肝功能異常。

表2 治療≤6周組和治療6個(gè)月組基線比較[n(%)]

注 1)：日齡采用中位數(shù)(四分位數(shù))表示。治療≤6周組和治療6個(gè)月組日齡差異采用非配對(duì)t檢驗(yàn)，其它項(xiàng)目采用Fisher精確概率單尾檢驗(yàn)，P<0.05差異為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

3 討論

先天性CMV感染在世界范圍內(nèi)廣泛流行且無(wú)季節(jié)性[8]。英國(guó)、意大利等發(fā)達(dá)國(guó)家先天性CMV感染率為0.4%～0.8%[9]。美國(guó)每年有4萬(wàn)名新生兒伴先天性CMV感染[10]。桑洪愛(ài)等報(bào)告，中國(guó)山東濟(jì)南地區(qū)先天性CMV感染的發(fā)病率在孕期CMV活動(dòng)性感染產(chǎn)婦的新生兒中為31.6%，在孕期CMV潛伏感染產(chǎn)婦的新生兒中為0.9%[5]。先天性CMV感染被認(rèn)為是非基因相關(guān)的SNHL的主要因素[9]。先天性CMV感染中，>85%為無(wú)癥狀感染[3]，10%～15%在新生兒期出現(xiàn)以下臨床癥狀中的一或多種：瘀斑，肝脾腫大，肝炎，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累如小頭畸形、顱內(nèi)鈣化、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、SNHL或腦炎[11]

目前針對(duì)先天性CMV感染的治療達(dá)成以下共識(shí)：無(wú)癥狀及輕度癥狀先天性CMV感染患兒不推薦抗病毒治療；中度至重度有癥狀性先天性CMV感染患兒應(yīng)在新生兒期即采用GCV和(或)VGCV抗病毒治療[1]。但對(duì)于抗病毒治療的療程，十幾年來(lái)仍然在不斷的探索研究中。2003年美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和感染性疾病所(NIAID)抗病毒研究協(xié)作組(CASG)發(fā)布Ⅲ期RCT的結(jié)果，納入伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的先天性CMV嬰兒，試驗(yàn)組予GCV治療6周，對(duì)照組予安慰劑治療，在6個(gè)月時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組聽(tīng)力得到提高或保護(hù)者分別為84%和59%(P=0.06)，治療組無(wú)聽(tīng)力惡化者，對(duì)照組41%聽(tīng)力惡化(P<0.01)[12]。近年來(lái)，基于先天性CMV感染嬰兒可發(fā)生延遲的后遺癥、在因先天性CMV感染導(dǎo)致的SNHL而接受耳蝸移植兒童的外周淋巴檢測(cè)到CMV的DNA這些現(xiàn)象，CASG推測(cè)延長(zhǎng)抗病毒治療可能延長(zhǎng)對(duì)病毒復(fù)制的抑制并進(jìn)一步改善療效。2008至2013年，CASG進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，比較口服VGCV治療6周(6周組)與6個(gè)月(6月組)治療先天性CMV感染的療效，結(jié)果顯示，與6周治療方案相比，延長(zhǎng)抗病毒治療時(shí)間在6個(gè)月時(shí)并不能進(jìn)一步提高聽(tīng)力功能，但在12個(gè)月(73%vs. 57%,P=0.01)和24個(gè)月(77%vs. 64%,P=0.04)時(shí)兩組聽(tīng)力改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，24個(gè)月時(shí)6月組神經(jīng)發(fā)育評(píng)分更好(P=0.004)[11]。本文，先天性CMV患兒抗病毒治療≤6周組和治療6個(gè)月組在6月齡時(shí)，SNHL的改善情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0578)，與文獻(xiàn)[11]6個(gè)月時(shí)的隨訪結(jié)果一致。但值得注意的是，P值接近0.05，且本研究納入樣本量較小、隨訪時(shí)間僅6個(gè)月，故有待納入更多病例并進(jìn)行進(jìn)一步隨訪已得到更可靠的結(jié)論。

本文9例無(wú)癥狀或輕度癥狀先天性CMV感染患兒在6個(gè)月的隨訪中顯示出比較好的自限性，表現(xiàn)為病毒特異性IgM抗體和病毒DNA載量6月齡后均低于檢測(cè)下限；膽汁淤積、肝功能異常顯著改善；PLT計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。值得注意的是，其中1例患兒在6月齡時(shí)發(fā)現(xiàn)左側(cè)聽(tīng)力中度受損(聽(tīng)閾閾值50 DB)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，晚發(fā)性的SNHL可以在生后數(shù)年內(nèi)發(fā)生，發(fā)生SNHL的中位年齡，在有癥狀先天性CMV感染患兒為33月齡，在無(wú)癥狀CMV感染患兒為44月齡。研究表明，接近50%的SNHL患兒在兒童期聽(tīng)力損失有進(jìn)一步惡化[13]。據(jù)估計(jì)4歲兒童聽(tīng)力缺失約25%可歸因于先天性CMV感染[14]。陳麗娟等[15]研究顯示，無(wú)癥狀性先天性CMV感染的新生兒聽(tīng)力損失的發(fā)病率為13.7%，有癥狀性先天性CMV感染新生兒的發(fā)病率為31.3%。2015年在澳大利亞布里斯班舉行的第五屆國(guó)際先天性巨細(xì)胞病毒會(huì)議共識(shí)文件建議，對(duì)所有的先天性CMV感染嬰兒，不論其出生時(shí)是否有臨床癥狀，在生后3年內(nèi)每6個(gè)月復(fù)查1次聽(tīng)力，以便早期發(fā)現(xiàn)可能的SNHL[1]。對(duì)于CMV相關(guān)SNHL患兒，雖然無(wú)特效治療藥物，但早期鑒別、給予非藥物干預(yù)可以降低聽(tīng)力喪失造成的功能損害，從而顯著提高感染兒童語(yǔ)言表達(dá)能力及其社交-情感發(fā)育[16]。

本文治療組患兒在抗病毒治療過(guò)程中并未發(fā)現(xiàn)與更昔洛韋和VGCV相關(guān)的粒細(xì)胞減少癥及肝功能異常。NIAID及CASG 2003年的研究報(bào)道，靜脈用GCV6周患兒發(fā)生粒細(xì)胞減少癥的比例為63%[12]，而該機(jī)構(gòu) 2008至2013年的研究報(bào)道，口服VGCV治療6周的患兒僅19%發(fā)生粒細(xì)胞減少癥，較前者明顯下降，并且6個(gè)月VGCV方案對(duì)有癥狀嬰兒改善聽(tīng)力和神經(jīng)發(fā)育長(zhǎng)期結(jié)果被認(rèn)為是有效的、耐受良好的治療選擇[11]。除了粒細(xì)胞減少癥，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)GCV具有致癌性和生殖腺毒性，但在人類尚未發(fā)現(xiàn)此類毒性[11,12]。

唾液和尿液是CMV感染后最常見(jiàn)的排病毒部位。據(jù)國(guó)外報(bào)道，CMV感染后尿液中排病毒時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月至數(shù)年[17]。本研究隨訪的先天性CMV感染患兒中，僅1例在6月齡時(shí)尿中可檢測(cè)到CMV DNA，與國(guó)外報(bào)道相去甚遠(yuǎn)。究其原因，可能與檢測(cè)方法的靈敏度有關(guān)。運(yùn)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR的方法檢測(cè)尿CMV DNA，最低檢出量約為10 copies·mL-1,而目前臨床通用的RT-PCR法檢測(cè)尿標(biāo)本CMV DNA時(shí)，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果判定一般設(shè)定為≥103copies·mL-1[18,19]。本研究采用的試劑盒判定標(biāo)準(zhǔn)為≥104copies·mL-1，因此當(dāng)尿中CMV DNA的量<104copies·mL-1時(shí)，會(huì)造成假陰性的結(jié)果。故在今后的研究及臨床檢驗(yàn)中應(yīng)選用更敏感的實(shí)驗(yàn)方法，從而提高實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

由于本文納入的先天性CMV感染病例僅隨訪至6月齡，因此，不同抗病毒治療方案對(duì)患兒精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育與智商的長(zhǎng)期影響，有待更長(zhǎng)期、更深入的研究。

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