黃玉維，馮金明，韋清華

(廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，南寧530000)

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)能夠?qū)е滦律鷥耗X癱，增加遠(yuǎn)期智力發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)。流行病學(xué)研究提示，HIE發(fā)病率可達(dá)252～737/10萬[1]，特別是有妊娠中晚期并發(fā)癥的人群，其發(fā)生率更高、臨床預(yù)后更差[2]。不同的因素或病理生理相關(guān)因子的改變，能夠增加氧化應(yīng)激損傷，加劇炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腦組織神經(jīng)細(xì)胞損傷。8-羥基脫氧鳥苷(8-OHDG)能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞DNA損傷，增加堿基斷裂的風(fēng)險(xiǎn)[3]；神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)能夠誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的發(fā)生，促進(jìn)氧化自由基對于神經(jīng)細(xì)胞膜完整性的破壞[4]；可溶性細(xì)胞間黏附分子1(sICAM-1)、腎上腺髓質(zhì)素(ADM)能夠誘導(dǎo)體內(nèi)的趨化因子或者炎癥因子的激活，增加神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[5]。2016年1月～2017年8月，我們檢測了HIE患兒血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平變化，分析其與HIE病情的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①HIE患兒符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②HIE患兒病情分級根據(jù)MRI檢查結(jié)果及臨床表現(xiàn)，依據(jù)2005年全國第四屆新生兒學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷及臨床分度標(biāo)準(zhǔn)；③均為足月新生兒；④健康新生兒無窒息、感染、出血及神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎莼純杭覍僦橥?。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤；②肝腎功能疾病；③先天性或遺傳性疾?。虎馨橛衅渌绊懕狙芯拷Y(jié)果的疾病。選取廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院同期收集的 HIE患兒(HIE組)及健康新生兒(對照組)各85例。HIE組男48例、女37例，胎齡(38.6±1.0)周，體質(zhì)量(3 360.8±188.5)g，母體年齡(29.0±3.9)歲，分娩方式剖宮產(chǎn)30例、順產(chǎn)55例，HIE病情輕度30例、中度36例、重度19例。對照組男44例、女41例，胎齡(38.5±0.8周)，體質(zhì)量(3 339.5±190.4)g，母體年齡(28.8±3.5)歲，分娩方式剖宮產(chǎn)28例、順產(chǎn)57例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，兩組新生兒的胎齡、性別、體質(zhì)量、母體年齡、分娩方式具有可比性。

1.2 治療方法 患兒均采用吸氧、改善微循環(huán)及神經(jīng)營養(yǎng)類藥物治療，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液20 mg，加入生理鹽水500 mL中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療1周。

1.3 血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM檢測方法 采集對照組及HIE患兒治療前、治療7 d外周靜脈血，檢測血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM。采用化學(xué)發(fā)光法檢測8-OHDG、NSE，儀器為MAGLUMI化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑；采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測sICAM-1、ADM，儀器為美國Bio-Bad全自動(dòng)酶標(biāo)儀；試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平比較 見表1。

表1 兩組血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平比較

2.2 不同病情HIE患兒血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平比較 見表2。

表2 不同病情HIE患兒血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平比較

2.3 治療前后HIE患兒血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平比較 見表3。

表3 治療前后HIE患兒血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平比較

3 討論

臨床上，妊娠中晚期母體有合并癥或產(chǎn)程中發(fā)生急慢性缺氧，均能增加胎兒腦組織的損傷，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量或間質(zhì)細(xì)胞功能的改變，促進(jìn)HIE的發(fā)生和病情進(jìn)展?，F(xiàn)階段HIE的治療包括神經(jīng)營養(yǎng)類藥物、高壓氧治療等，雖然能夠抑制腦組織損傷的病情進(jìn)展，但對于遠(yuǎn)期的智力改善程度并不明顯，臨床總體的病情緩解率仍然較低[6,7]，且缺乏對于HIE病情評估的可靠指標(biāo)。本研究通過對HIE患兒血清中不同生物學(xué)因子的分析，能夠?yàn)镠IE病情評估或治療后的隨訪提供血清學(xué)依據(jù)。

8-OHDG能夠通過對尿苷酸的修飾，影響堿基及嘌呤的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，引起DNA雙鏈結(jié)構(gòu)的斷裂，并導(dǎo)致細(xì)胞增殖障礙，使細(xì)胞凋亡比例增加；8-OHDG對于氧自由基或羥基自由基的激活，能夠誘導(dǎo)其對于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)線粒體的損傷，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的能量利用障礙[8]。NSE作為氧化應(yīng)激性指標(biāo)，其水平上升能夠?qū)е禄颊唧w內(nèi)氧化酶系統(tǒng)激活，增加氧化反應(yīng)過度激活導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞[9]。sICAM-1可以誘導(dǎo)下游炎癥因子IL-10或者IL-8，促進(jìn)腫瘤壞死因子α對于腦組織的損害，增加自身炎癥反應(yīng)的擴(kuò)散[10, 11]。ADM作為體內(nèi)應(yīng)激過程中釋放的因子，其水平上升能夠?qū)е禄颊呱窠?jīng)軸突數(shù)量減少。部分研究探討了NSE或sICAM-1在HIE患兒血清中的水平變化，認(rèn)為二者血清高水平是促進(jìn)HIE患兒腦癱癡呆發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。但是，對于血清8-OHDG或ADM水平的分析報(bào)道不多。

本研究結(jié)果顯示，HIE患兒血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平均上升，高于正常新生兒，提示血清8-OHDG、NSE、sICAM-1及ADM等影響到了HIE的發(fā)生過程。從原因上分析，相關(guān)指標(biāo)對于HIE患者腦組織的損傷主要與下列因素有關(guān)[12, 13]：①8-OHDG水平上升，能夠促進(jìn)新生兒腦組織神經(jīng)細(xì)胞DNA損傷，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡和壞死；②NSE對于烯醇化酶的激活，能夠影響神經(jīng)軸突的完整性，導(dǎo)致電沖動(dòng)跳躍式傳遞生理過程的異常；③sICAM-1、ADM通過提高下游單核細(xì)胞或者中性粒細(xì)胞活性，增加HIE患兒大腦皮層細(xì)胞浸潤程度。陽梅等[14]研究也認(rèn)為，HIE患兒血清NSE可平均上升18%以上，同時(shí)患兒腦組織損傷越嚴(yán)重，治療后遠(yuǎn)期腦癱發(fā)生率越高，NSE上升越明顯。在病情較嚴(yán)重的患兒中，相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平變化與HIE患兒的病情密切相關(guān)，這主要由于不同的生物學(xué)因子對于缺氧過程中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的破壞，增加了神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。但部分研究者發(fā)現(xiàn)，NSE等指標(biāo)與HIE患兒的病情并沒有線性關(guān)系。不同的研究存在不同的結(jié)論，主要與HIE患兒血清學(xué)指標(biāo)檢測時(shí)間節(jié)點(diǎn)的不同、HIE病情差異有關(guān)。對于血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM的動(dòng)態(tài)隨訪分析研究發(fā)現(xiàn)，治療后患兒血清中不同指標(biāo)均下降，提示隨著病情的減輕，血清學(xué)指標(biāo)可逐漸恢復(fù)正常，進(jìn)一步提示血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM與HIE病情存在一定關(guān)系。綜上可見，HIE患兒血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平升高顯著，并且與患兒病情變化有關(guān)，有利于指導(dǎo)臨床治療。

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