劉 洋，陳明駿，宋 翔，劉宏斌,*

葉黃素是屬于類胡蘿卜素中葉黃素類物質(zhì)的一種萜類化合物，廣泛存在于日常食用的果蔬中。大量研究表明葉黃素在預(yù)防心腦血管疾病上起到重要的作用[1-4]。由于葉黃素在植物中廣泛存在、提取方便、安全無(wú)毒，研究開發(fā)含有葉黃素的保健食品已成為食品加工產(chǎn)業(yè)研究的熱點(diǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致心腦血管疾病的重要原因[5-6]。相較于斑塊的大小以及其引發(fā)相應(yīng)血管狹窄的程度，由于斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)程度的增加而導(dǎo)致的斑塊不穩(wěn)定性在引發(fā)心血管事件上具有更加重要的作用[7-8]。但富含葉黃素的食品是否能通過(guò)抑制斑塊炎性反應(yīng)程度從而降低心腦血管事件的發(fā)生率尚不明確。葉黃素是具有較強(qiáng)抗炎、抗氧化能力的物質(zhì)[9]。有研究也明確證實(shí)葉黃素的干預(yù)可以使動(dòng)脈粥樣硬化患者血清中炎性因子的含量明顯減少[10]。前期通過(guò)回顧性分析證實(shí)了體內(nèi)抗炎物質(zhì)與斑塊炎性反應(yīng)程度之間的相關(guān)性[11]。因此推測(cè)食用富含葉黃素的食品可以對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的炎性反應(yīng)起到一定的抑制作用，從而減少心腦血管事件的發(fā)生。本實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）技術(shù)對(duì)頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)行定量分析，觀察口服葉黃素對(duì)其炎性反應(yīng)程度的影響作用。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

葉黃素 美國(guó)Sigma公司；C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）及白介素6（interleukin-6，IL-6）的酶聯(lián)免疫吸附反應(yīng)試劑盒 美國(guó)R&D公司；膠囊的分裝在北京宇光生物科技有限公司進(jìn)行。

1.2 儀器與設(shè)備

Sequoia512型彩色超聲診斷儀、Biograph Truepoint PET-CT 德國(guó)西門子公司；HEM-7121型血壓計(jì)日本歐姆龍公司；7060型全自動(dòng)生化分析儀 日本日立公司；Couter LH750型全自動(dòng)血常規(guī)分析儀 美國(guó)貝克曼公司；HP 1100型高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC）儀 美國(guó)惠普公司。

1.3 方法

1.3.1 研究對(duì)象

連續(xù)納入2016年3月1日至2016年6月30日于解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科就診的動(dòng)脈粥樣硬化患者169 名。納入標(biāo)準(zhǔn)：頸動(dòng)脈超聲提示頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）不小于2 mm；患者及家屬對(duì)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：行PET-CT檢查時(shí)合并急性感染；不能行PET-CT檢查者；血清葡萄糖濃度大于11.1 nmol/L。

1.3.2 各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)

身高、體質(zhì)量的檢測(cè)于晨起空腹時(shí)進(jìn)行，并根據(jù)身高、體質(zhì)量計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。血壓的測(cè)量使用電子血壓計(jì)，待患者休息20 min后，取坐位在患者左臂進(jìn)行，連續(xù)測(cè)3 次取平均值。吸煙史、藥物服用情況通過(guò)病史詢問(wèn)得到。高血壓及糖尿病的診斷分別參照《中國(guó)高血壓防治指南2010》[12]、《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013版）》[13]。

血液樣本的采集在禁食12 h后進(jìn)行，抽取12～20 mL靜脈血標(biāo)本，部分提取血清后，使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定總甘油三酯（total triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、肌酐、轉(zhuǎn)氨酶水平。剩余部分置于EDTA抗凝管中，使用全自動(dòng)血常規(guī)分析儀分析全血紅細(xì)胞、白細(xì)胞、性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板以及血紅蛋白水平。另外剩余部分血液離心提取血清保存于-70 ℃冰箱中，以備進(jìn)行炎性因子濃度的檢測(cè)。體內(nèi)炎性因子的檢測(cè)通過(guò)酶聯(lián)反應(yīng)的方法進(jìn)行。本實(shí)驗(yàn)中對(duì)臨床上常用的炎性指標(biāo)CRP、IL-6的質(zhì)量濃度進(jìn)行檢測(cè)，操作按照相應(yīng)試劑盒的要求進(jìn)行。

血清中葉黃素的濃度通過(guò)HPLC測(cè)量，具體方法參照既往實(shí)驗(yàn)[4,14]。首先將500 μL血清、500 μL內(nèi)參液以及500 μL的甲醇滴定到5 mL的一次性試管，振蕩1 min。然后將700 μL正乙烷加入并再次振蕩2 min，10 000 r/min離心5 min，取上清液。從正乙烷加入步驟開始，重復(fù)3 次，充分提取血清中的物質(zhì)。將得到的上清液物質(zhì)置于4 ℃環(huán)境下使用氮?dú)獬浞终舭l(fā)至1 mL，將剩余物使用流動(dòng)相A（甲醇-乙腈，40∶60，V/V）溶解，加入HPLC柱中。HPLC條件：流速1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)475 nm；PDA光譜收集范圍260～600 nm；進(jìn)樣量20 μL。通過(guò)測(cè)定HPLC圖中的峰面積，再根據(jù)已知的標(biāo)準(zhǔn)量進(jìn)行校正，得到相應(yīng)藥物的濃度。

頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊超聲檢查使用高分辨B型超聲[15]。患者采取臥位進(jìn)行檢查，每一個(gè)斑塊的判讀需3 名有經(jīng)驗(yàn)的且各自獨(dú)立的超聲科醫(yī)生完成，記錄患者頸動(dòng)脈IMT。當(dāng)3 名醫(yī)生記錄的數(shù)據(jù)變異系數(shù)小于3%時(shí)，數(shù)據(jù)被認(rèn)為有效。

圖1 一位診斷為頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的60 歲老年男性患者的頸部橫斷面影像示意圖Fig. 1 Cross-sectional image of the carotid artery of a 60-year-old male patient diagnosed with carotid atherosclerotic plaque

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎性程度的測(cè)定參照既往方法進(jìn)行[16-17]：患者禁食6～8 h，靜脈注射18氟-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG），劑量為5 MBq/kg。待休息90 min后使用PET掃描儀進(jìn)行頸部掃描。初步獲取圖像后，再次行低劑量CT掃描，獲取3D圖像。低劑量CT的參數(shù)為100 mA·s、120 kV，螺距0.9，層厚1 mm。圖像獲取后使用Mediex工作站進(jìn)行圖像融合。將感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）控制在直徑8 mm左右，如圖1所示。使用ROI區(qū)域中最大的像素值計(jì)算18F-FDG標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（standardized uptake value，SUV）。最后按下式計(jì)算SUV標(biāo)準(zhǔn)化值（target to background ratio，TBR）。

每位患者的斑塊炎性程度評(píng)價(jià)指標(biāo)TBR為自頸動(dòng)脈分叉起4 mm內(nèi)連續(xù)10 個(gè)層面TBR值的平均值。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

將入選患者隨機(jī)分成4 組，分別為安慰劑組（淀粉膠囊，1 次/日）、低劑量組（葉黃素20 mg，1 次/日）、中劑量組（葉黃素40 mg，1 次/日）、高劑量組（葉黃素60 mg，1 次/日）。每名患者于確定參加實(shí)驗(yàn)的1 周內(nèi)行血液樣本采集以及PET-CT檢查。膠囊的服用時(shí)間均為午飯后20 min，并于每次服藥后做服藥記錄。實(shí)驗(yàn)人員每3 個(gè)月電話回訪，確定服藥情況。服藥期為12 個(gè)月，于服藥結(jié)束后再次行血液標(biāo)本采集及PET-CT檢查。對(duì)每名患者實(shí)驗(yàn)開始及實(shí)驗(yàn)結(jié)束的兩次血液學(xué)標(biāo)本均進(jìn)行血常規(guī)、血生化、炎性因子及藥物濃度方面的檢測(cè)。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以 ±s表示，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示。兩組獨(dú)立樣本計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)Wilcoxon秩檢驗(yàn)，檢驗(yàn)率的比較采用χ2檢驗(yàn)。多組間比較采用單因素方差分析（Oneway ANOVA）方法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 各組患者服藥前后的基線資料Table 1 Baseline characteristics of patients from different groups

2 結(jié)果與分析

2.1 研究對(duì)象基線資料比較

符合納入條件且簽署知情同意書的患者169 名，隨機(jī)分入各組，后因失訪、未按時(shí)服藥等原因剔除26 人，共143 名患者完成實(shí)驗(yàn)，其中安慰劑組34 名，低、中、高劑量組各34、38、37 名。

由表1可知，除炎性因子CRP及IL-6質(zhì)量濃度降低外（P＜0.05），各組患者葉黃素干預(yù)前后基線數(shù)據(jù)均無(wú)明顯差異。葉黃素干預(yù)后，患者的肌酐、轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)水平未見升高，且在服藥期間納入患者未訴腹脹、腹痛、惡心嘔吐等情況，說(shuō)明患者對(duì)葉黃素耐受性良好，且葉黃素對(duì)肝腎功能的損傷相對(duì)較小，尤其是在中、高劑量組。既往實(shí)驗(yàn)中，口服葉黃素的劑量多集中在每天20 mg左右[4,10,14,18-19]，本次實(shí)驗(yàn)在中高劑量組口服劑量提高，但通過(guò)結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，增加葉黃素的口服劑量至每天60 mg也并未發(fā)現(xiàn)因無(wú)法耐受而暫?；蛘呓档腿~黃素劑量的現(xiàn)象。

2.2 葉黃素干預(yù)后葉黃素血藥濃度的變化情況

表2 各組患者服藥前后葉黃素血藥濃度的變化情況Table 2 Effect of oral lutein on its concentration in blood

如表2所示，非安慰劑組患者服藥前后血藥濃度均發(fā)生了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變，且各組之間的葉黃素血藥濃度因?yàn)榉巹┝康牟煌a(chǎn)生了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?；仡櫦韧鶎?shí)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)，每天20 mg的葉黃素?cái)z入12 個(gè)月后，其血藥濃度多維持在1.92～2.20 μmol/L[4,10,14,18-19]，與本次實(shí)驗(yàn)中、低劑量組基本相符，說(shuō)明此次實(shí)驗(yàn)干預(yù)藥物有效。通過(guò)組間的比較，可以發(fā)現(xiàn)低、中、高劑量3 組葉黃素干預(yù)后的血藥濃度依次升高。這說(shuō)明每天40 mg及

60 mg的葉黃素?cái)z入量在沒(méi)有發(fā)生耐受性問(wèn)題的基礎(chǔ)上，因?yàn)榭诜┝康脑黾舆_(dá)到了增加血藥濃度的目的。

2.3 葉黃素干預(yù)對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響

表3 各組患者服藥前后頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊IMT的變化情況Table 3 Effect of oral lutein on the IMT of carotid artery

各組患者服藥前后IMT改變?nèi)绫?所示。與既往研究不同，各干預(yù)組雖然可見到干預(yù)后IMT減少的趨勢(shì)，但減少程度并未構(gòu)成統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。分析原因，可能由于動(dòng)脈粥樣硬化系慢性疾病，IMT的改變相對(duì)較慢，本實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間有限，尚未引起具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的改變。

表4 各組患者服藥前后頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎性程度的變化情況Table 4 Effect of oral lutein on inflammation in carotid artery plaques

各組患者服藥前后頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎性程度改變?nèi)绫?所示。既往通過(guò)相關(guān)性分析業(yè)已證實(shí)，頸動(dòng)脈TBR數(shù)值與頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)量呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)關(guān)系，頸動(dòng)脈TBR值成為通過(guò)無(wú)創(chuàng)學(xué)技術(shù)監(jiān)測(cè)頸動(dòng)脈斑塊炎性反應(yīng)程度的準(zhǔn)確指標(biāo)，已經(jīng)在臨床及科研中開始應(yīng)用[16-17,20-21]。本次實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示葉黃素干預(yù)組TBR較安慰劑組發(fā)生了顯著的降低，而且在3 種劑量的干預(yù)組間可以發(fā)現(xiàn)，干預(yù)劑量越大，TBR的降低越明顯。說(shuō)明在本次實(shí)驗(yàn)中，葉黃素的干預(yù)可以使頸動(dòng)脈斑塊的炎性反應(yīng)程度降低，而且在所使用的3 種干預(yù)劑量中，劑量越大，斑塊炎性反應(yīng)程度降低的水平越大。

3 討 論

既往有不少研究已證實(shí)服用富含葉黃素的食品與動(dòng)脈粥樣硬化病變之間具有一定的關(guān)系。如在洛杉磯動(dòng)脈粥樣硬化研究中報(bào)道，高葉黃素濃度（0.42 μmol/L）的患者較低葉黃素組（0.15 μmol/L）主動(dòng)脈壁厚度減少80%[22]。動(dòng)脈粥樣硬化社區(qū)風(fēng)險(xiǎn)研究（the atherosclerosis risk in communities，ARIC）中同樣發(fā)現(xiàn)高葉黃素飲食可以使動(dòng)脈粥樣硬化患者在主要心腦血管事件上獲益[23]。但對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化病變的觀察多集中通過(guò)冠脈造影、CT成像以及超聲得到的形態(tài)學(xué)結(jié)果[4,18-19]。急性冠脈綜合征主要由斑塊不穩(wěn)定造成的斑塊破裂所致。斑塊炎性反應(yīng)程度的增加導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞紊亂，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡，使斑塊內(nèi)基質(zhì)合成減少，降解增加，從而導(dǎo)致脂質(zhì)池?cái)U(kuò)大，纖維帽變薄。穩(wěn)定的硬斑塊因此逐步轉(zhuǎn)變成為不穩(wěn)定的軟斑塊[24]。斑塊的炎性反應(yīng)程度增加是造成斑塊穩(wěn)定性惡化的重要原因[7]?，F(xiàn)階段，從食品學(xué)角度防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，還停留在從降低血脂水平的角度來(lái)進(jìn)行，并非直接作用于更易引發(fā)急性心腦血管事件的斑塊炎性上。目前為止，并未有食品被證實(shí)可以有效降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的炎性反應(yīng)程度。本實(shí)驗(yàn)中，作為日常食品中大量存在且已經(jīng)作為保健食品重要補(bǔ)充物的葉黃素，將斑塊的炎性反應(yīng)程度作為作用靶點(diǎn)，被證實(shí)可以有效地抑制其炎性反應(yīng)程度。另一方面，目前常用的降脂藥物，例如他汀類藥物，會(huì)引起肝功能損傷、橫紋肌溶解等嚴(yán)重副作用，尤其對(duì)亞裔人群[25-26]。葉黃素大量存在于日常食用的果蔬中，安全性上有明顯的優(yōu)勢(shì)[27]。在本次實(shí)驗(yàn)中，納入患者在12 個(gè)月的服用過(guò)程中，未出現(xiàn)因?yàn)樗幬锬褪艿膯?wèn)題而終止實(shí)驗(yàn)的情況。但在藥物副作用及安全性方面還需要更大型的臨床研究予以證實(shí)。

對(duì)于葉黃素引起斑塊炎性程度下降的原因，本實(shí)驗(yàn)對(duì)患者服藥前后血清炎性因子的濃度進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)以CRP、IL-6為標(biāo)記物的系統(tǒng)炎性，其反應(yīng)程度發(fā)生了顯著的下降。既往有實(shí)驗(yàn)證實(shí)富含葉黃素的食物有降低機(jī)體系統(tǒng)炎性的作用，因而將富含葉黃素的天然食物歸結(jié)到抗炎食物中[10]。根據(jù)CRP及IL-6反映出的干預(yù)后炎性反應(yīng)程度的下降，有理由推斷葉黃素對(duì)斑塊炎性的抑制作用與降低機(jī)體系統(tǒng)炎性有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)中對(duì)患者頸動(dòng)脈斑塊體積的大小使用IMT作為衡量指標(biāo)進(jìn)行了測(cè)量，發(fā)現(xiàn)了干預(yù)后IMT存在減少的趨勢(shì)。通過(guò)抑制斑塊內(nèi)脂質(zhì)堆積，也可能是促使斑塊炎性減輕的原因之一。但后續(xù)需要持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的前瞻性研究予以進(jìn)一步研究。

近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)水果和蔬菜的攝入量與心腦血管疾病的發(fā)生率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[1-2]。許多水果和蔬菜中富含的類胡蘿卜素被證實(shí)在心血管系統(tǒng)的保護(hù)中起到重要的作用[3-4]。在類胡蘿卜素中，番茄紅素、玉米黃素等類胡蘿卜素的抗炎抗氧化作用同樣也已被證實(shí)，因此推測(cè)番茄紅素及玉米黃素的攝入同樣可以對(duì)斑塊的炎性程度降低提供一定的幫助[28-29]。另外，前期有研究證實(shí)，葉黃素及番茄紅素在抗炎抗氧化方面具有顯著的協(xié)同作用[30]，據(jù)此，兩者的聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的炎性反應(yīng)程度起到更加有效的作用。

本實(shí)驗(yàn)也有自身的一些不足。首先缺乏絕對(duì)的空白對(duì)照組。因?yàn)樵谡５娘嬍持性S多水果和蔬菜富含葉黃素。2009年美國(guó)農(nóng)業(yè)部一項(xiàng)調(diào)查顯示，每人每天的葉黃素平均攝入量約為1.29 mg。因此在空白組的患者每日也可能攝入一定量的葉黃素[31]。另外，12 個(gè)月的實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間在研究葉黃素對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的遠(yuǎn)期影響上或許有不足。今后可以通過(guò)延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間，從遠(yuǎn)期臨床效果的影響上更完善地觀察增加食品中葉黃素的含量對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響。

4 結(jié) 論

本研究通過(guò)不同劑量的葉黃素干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者，結(jié)合PET-CT對(duì)斑塊炎性程度進(jìn)行在體水平的定量分析，探討了葉黃素的食用與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎性程度之間的關(guān)系。通過(guò)此次實(shí)驗(yàn)得出了增加葉黃素的服用可以有效地降低頸部粥樣硬化斑塊的炎性程度的結(jié)論。此結(jié)論為通過(guò)食品營(yíng)養(yǎng)學(xué)措施預(yù)防心腦血管事件發(fā)生提供了新的思路，也為富含葉黃素的保健食品的推廣提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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