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        梓醇對(duì)坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型神經(jīng)病理性疼痛的影響*

        2018-05-25 05:47:42鄭奇輝王迎斌王書寶黃生輝
        西部中醫(yī)藥 2018年5期
        關(guān)鍵詞:梓醇神經(jīng)病閾值

        鄭奇輝,王迎斌,劉 偉,王書寶,黃生輝

        蘭州大學(xué)第二醫(yī)院麻醉科,甘肅 蘭州 730030

        神經(jīng)病理性疼痛是一種外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到結(jié)構(gòu)損傷或功能紊亂而出現(xiàn)的慢性疼痛,臨床常表現(xiàn)為長期慢性自發(fā)疼痛、感覺異常、痛覺超敏、異常疼痛,持續(xù)數(shù)天、數(shù)月甚至數(shù)年,是一種持續(xù)頑固性疼痛疾?。?]。目前多采用阿片類鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥類和抗抑郁類藥,但總體治療效果不佳,副反應(yīng)較多。故新型鎮(zhèn)痛藥的開發(fā)和需求顯得越來越重要。梓醇是中藥熟地黃的有效成分,具有有效的抗炎、抗糖尿病和神經(jīng)保護(hù)作用[2-3],本研究采用大鼠慢性擠壓神經(jīng)損傷模型探討梓醇對(duì)神經(jīng)性疼痛的治療效果及其機(jī)理,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下:

        1 材料與方法

        1.1 動(dòng)物選擇及模型制作 選用SPF級(jí)SD大鼠,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào):SYXK(甘)2011-0001,雄性,體質(zhì)量180~200 g。坐骨神經(jīng)結(jié)扎(CCI)模型按照文獻(xiàn)[4-6]方法制作,腹腔注射10%水合氯醛溶液麻醉(400 mg/kg腹腔給藥),達(dá)到麻醉效果后大鼠取俯臥位四肢固定,左側(cè)后肢未行手術(shù),右側(cè)后肢實(shí)施手術(shù),剃毛,無菌消毒后切開,分離皮下組織及肌肉組織,在大腿中部水平暴露坐骨神經(jīng),并用4-鉻腸線按1 mm間距松弛結(jié)扎神經(jīng),共結(jié)扎4根,無菌手術(shù)線縫合傷口。在結(jié)扎的坐骨神經(jīng)旁埋置一根聚乙烯導(dǎo)管以預(yù)防坐骨神經(jīng)周圍局部麻醉中經(jīng)皮注射或者手術(shù)暴露后注射中發(fā)生的麻醉起效時(shí)間不足等問題。假手術(shù)組不做神經(jīng)結(jié)扎,其余實(shí)驗(yàn)操作與此相同。所有動(dòng)物術(shù)后3天傷口恢復(fù),不進(jìn)行任何被動(dòng)運(yùn)動(dòng)和行為學(xué)測試,適量給予抗生素抗感染治療。

        1.2 行為學(xué)實(shí)驗(yàn) 所有實(shí)驗(yàn)大鼠均在術(shù)前及術(shù)后給藥前、給藥后第1~7天使用電子觸覺測試裝置,按照Mitrirattanakul等[7]的方法,通過向上移動(dòng)觸覺測試長絲刺激至后爪中心,直到出現(xiàn)縮足反射,測定并自動(dòng)記錄機(jī)械縮足反射閾值(MWT)。梓醇對(duì)炎性痛覺過敏的抑制率用最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)百分率(maximal possible effect,MPE%)表示,MPE%=(給藥后閾值-給藥前閾值)/(基線閾值-給藥前閾值)×100。行為測試時(shí)間為 09∶30 至 18∶00 之間。

        1.3 動(dòng)物分組 對(duì)所有實(shí)驗(yàn)老鼠進(jìn)行編號(hào),用隨機(jī)軟件抽取編號(hào)進(jìn)行分組,分為假手術(shù)組(sham group)、溶劑組(vehicle group)、陽性藥物組(巴噴丁,gabapentin group)、梓醇組(catalpol 1、5、25、125 mg/kg),行為測試前動(dòng)物習(xí)慣測試房間至少30分鐘。

        1.4 給藥方案 術(shù)后4日起,各組分別用溶劑(生理鹽水)、巴噴丁(50 mg/kg,購自 Sigma,批號(hào):24271605)、梓醇(購自成都德思特生物,批號(hào):110808201510)1、5、25、125 mg/kg腹腔給藥,1次 /d,連續(xù)7天。其他試劑均購自國產(chǎn)分析純。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù),計(jì)量資料以(±s)表示,組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn),組間比較用單因素方差分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 CCI模型中MWT值變化情況 術(shù)前及術(shù)后假手術(shù)組大鼠MWT值曲線無明顯變化,其他各組大鼠經(jīng)坐骨神經(jīng)結(jié)扎術(shù)后,與假手術(shù)組比較MWT值顯著下降(P<0.001)。術(shù)后第4日開始每天腹腔內(nèi)分別注射1次溶劑生理鹽水、巴噴丁50mg/kg及梓醇1、5、25、125 mg/kg 后,發(fā)現(xiàn)梓醇和巴噴丁能明顯提升 CCI大鼠的 MWT值,并且梓醇(1、5、25、125 mg/kg)組及陽性藥物組MWT與溶劑組比較具有顯著性差異(P<0.001);發(fā)現(xiàn)隨著治療時(shí)間的延長,大鼠的MWT值逐漸回升,在治療第7天達(dá)到最大值。并且隨著梓醇治療劑量的增加,MWT值也明顯升高,呈劑量依賴性,以梓醇125 mg/kg最為明顯,見圖1。

        圖1 各組CCI大鼠MWT值變化情況

        2.2 CCI大鼠MPE值的變化 巴噴丁(50 mg/kg)和梓醇(1、5、25、125 mg/kg)連續(xù) 7 天腹腔注射治療,第 7 天 MPE 值分別為(61.19±6.18)%、(31.94±5.64)%、(38.06±5.78)%、(61.94±5.14)%和(69.13±5.12)%,治療劑量越大,MPE值越高。并且梓醇各劑量組和陽性藥物組與溶劑組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),對(duì)CCI大鼠均有明顯的痛覺抑制效果,梓醇劑量為25 mg/kg時(shí)MPE與陽性藥物組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),梓醇劑量為125 mg/kg時(shí)的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于陽性藥物(P<0.001),見圖 2。

        圖2 CCI大鼠用藥后各組MPE值比較

        3 討論

        CCI模型是通過適度的結(jié)扎坐骨神經(jīng),選擇性損傷有髓鞘的粗纖維,保留大部分傳遞痛覺的C類纖維來研究神經(jīng)病理性疼痛的常用模型。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后手術(shù)側(cè)后肢MWT降低,非手術(shù)側(cè)MWT無變化,說明手術(shù)模型建立成功。手術(shù)后第4天開始給予巴噴丁、梓醇治療 CCI,MWT值逐漸升高,炎性疼痛的抑制率(MPE)逐步回升,機(jī)械痛得到逆轉(zhuǎn),同時(shí)梓醇的治療效果具有時(shí)間累積效應(yīng)和劑量依賴性,治療時(shí)間越長,疼痛抑制率越高;藥物劑量越高(25、125 mg/kg),鎮(zhèn)痛效果越好;且治療中未發(fā)現(xiàn)耐受性。表明梓醇可有效減少CCI模型大鼠的神經(jīng)性疼痛。

        既往研究[8]表明神經(jīng)病理性疼痛與組織外周神經(jīng)免疫細(xì)胞關(guān)系密切,當(dāng)外周組織受到損傷,損傷部位的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等大量聚集,釋放各種炎性介質(zhì)、趨化因子和防御素等,使肥大細(xì)胞具有趨化性,也使傳導(dǎo)疼痛刺激的傷害性感受器發(fā)生敏化,增加了痛覺過敏。小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活在神經(jīng)病理性疼痛中也發(fā)揮著重要作用,發(fā)現(xiàn)大腦和脊髓中大量分布的小膠質(zhì)細(xì)胞,在神經(jīng)損傷后的數(shù)小時(shí)內(nèi)即可被激活,并產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng),釋放大量的炎性細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α及細(xì)胞因子等活性物質(zhì)[9]。該活性物質(zhì)又作用于周圍的膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)或作用于痛覺神經(jīng)元上對(duì)應(yīng)的受體或信號(hào)級(jí)聯(lián)通路,導(dǎo)致脊髓中樞敏化,促進(jìn)神經(jīng)病理性疼痛[10-11]。既往研究[3,12]證實(shí)梓醇可通過清除自由基,提高抗氧化酶活力,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化,降低腫瘤壞死因子、白介素等炎癥因子的過量表達(dá),在抗氧化、抗炎癥和提高神經(jīng)可塑性等方面起重要作用,這可能是逆轉(zhuǎn)CCI大鼠神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)理,但具體發(fā)生機(jī)制還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

        總之,梓醇對(duì)CCI模型大鼠神經(jīng)病理性疼痛有一定的鎮(zhèn)痛作用,并且隨著治療時(shí)間的延長和治療劑量的加大,治療效果越明顯。

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