彭曉鵬 楊文聰 沈國(guó)剛 單飛 林明 柯略森 黃勁松 周成斌

[摘要] 目的 研究左西孟旦對(duì)重癥瓣膜性心臟病外科手術(shù)治療缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)作用，探討減少心臟外科手術(shù)缺血再灌注損傷的優(yōu)化心肌保護(hù)策略。 方法 回顧性分析東莞康華醫(yī)院心外科2017年1～5月收治的40例重癥瓣膜性心臟病患者，按治療方法分成左西孟旦缺血預(yù)處理組（A組，20例）和未使用左西孟旦組（B組，20例），A組于開(kāi)胸開(kāi)始至主動(dòng)脈阻斷前10 min，總長(zhǎng)約30 min，外周靜脈持續(xù)泵入左西孟旦，劑量為6～12 μg/kg。觀察兩組患者術(shù)前及主動(dòng)脈開(kāi)放后6、18、48 h肌酸激脢（CK-MB）、肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、血乳酸值（BLA）水平。采用無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)術(shù)前及術(shù)后1、3、7 d左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室每搏做功指數(shù)（LVSWI）、心臟指數(shù)（CI）等變化。記錄兩組患者手術(shù)后并發(fā)癥（腎功能損傷及心律失常、低心排綜合征等）發(fā)生情況。 結(jié)果 兩組患者主動(dòng)脈開(kāi)放后各時(shí)間點(diǎn)CK-MB、cTnⅠ、BLA、LVEF、CI及LVSWI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。A組并發(fā)癥發(fā)生率低于B組（P < 0.05）。 結(jié)論 重癥瓣膜性心臟病患者行外科手術(shù)治療時(shí)應(yīng)用左西孟旦進(jìn)行心肌缺血預(yù)處理，這種優(yōu)化心肌保護(hù)策略可以起到減少心肌缺血再灌注損傷程度，從而降低圍術(shù)期的并發(fā)癥發(fā)生率，明顯提高心臟外科手術(shù)患者的治療效果。

[關(guān)鍵詞] 左西孟旦；重癥瓣膜性心臟病；缺血預(yù)處理；心肌保護(hù)；低心排綜合征；缺血再灌注損傷

[中圖分類號(hào)] R654 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）03（b）-0048-05

Application of Levosimendan in myocardial ischemia preconditioning in patients with severe valvular heart disease

PENG Xiaopeng1，2 YANG Wencong3，4 SHEN Guogang5 SHAN Fei1 LIN Ming1 KE Lüesen1 Huang Jinsong2▲ ZHOU chengbin2

1.Department of Cardiac Surgery， Dongguan Kanghua Hospital， Guangdong Province， Dongguan 523000， China； 2.Guangdong Cardiovascular Institute Guangdong General Hospital Guangdong Academy of Medical Sciences， Guangdong Province， Guangzhou 510080， China； 3.Department of Cardiology， Dongguan Kanghua Hospital， Guangdong Province， Dongguan 523000， China； 4.Department of Cardiology， the Seventh Affiliated Hospital， Sun Yat-sen University， Guangdong Province， Shenzhen 518107， China； 5.Department of Thoracic Surgery， Dongguan Kanghua Hospital， Guangdong Province， Dongguan 523000， China

[Abstract] Objective To study the protective effect of Levosimendan on ischemic preconditioning in patients with severe valvular heart disease， in order to explore the optimal myocardial protection strategy to reduce ischemia-reperfusion injury in cardiac surgery. Methods From January to May in 2017， 40 patients with severe valvular heart disease from Department of Cardiac Surgery in Dongguan Kanghua Hospital were retrospectively andlyzed， and they were divided into two groups according to treatment： Levosimendan ischemic preconditioning group （group A， 20 cases） and untreated Levosimendan group （group B， 20 cases）. During the onset of thoracotomy and 10 minutes before the occl？鄄usion of the aorta， the total length was about 30 minutes， the peripheral vein of group A was contin？鄄uously pumped into Levosimendan at a dose of 6-12 μg/kg. the changes of myocardial enzymes （CK-MB）， troponin Ⅰ （cTnⅠ） and blood lactic acid （BLA） were measured at 6， 18 h and 48 h after aortic off-clamping in the two groups. LVEF， LVSWI， CI were recorded before and 1， 3， 7 d after operation. The comp？鄄lications of renal injury and arrhythmia and low cardiac output were recorded. Results There were statistically significant differences of CK-MB， cTnⅠ， BLA， LVEF， CI， LVSWI levels between the two groups at different time points after aortic off-clamping （P < 0.05）. The incidence of complications in group A was lower than that in group B （P < 0.05）. Conclusion Myocardial ischemic preconditioning with Levosimendan in patients with severe valvular heart disease can be used to reduce the degree of myocardial ischemia and reperfusion injury and the complications of perioperative period， which can improve the treatment of patients with cardiac surgery.

[Key words] Levosimendan； Severe heart disease diseases； Ischemic preconditioning； Myocardial protection； Low cardiac output syndrome； Ischemia-reperfusion injury

近些年來(lái)我國(guó)瓣膜外科手術(shù)換瓣技術(shù)水平已相當(dāng)成熟，極少部分患者術(shù)前因心臟病理生理已合并嚴(yán)重的改變，圍術(shù)期即使心臟外科醫(yī)生擁有熟練的手術(shù)操作技巧，術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥率及死亡率仍然相當(dāng)高，臨床稱這類心臟病瓣膜病患者為重癥瓣膜性心臟病，行瓣膜替換手術(shù)的早期死亡率仍高達(dá)6.5%～13.6%[1]。缺血預(yù)處理以及近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的缺血后處理等方法均可降低體外循環(huán)過(guò)程所致的心肌缺血再灌注損傷。1986年，Murry等[2]在動(dòng)物模型中首先發(fā)現(xiàn)心肌缺血預(yù)處理現(xiàn)象，即在多個(gè)短暫的心肌缺血再灌注后，心肌對(duì)隨后較長(zhǎng)時(shí)間的缺血產(chǎn)生良好的耐受力，關(guān)注到腺苷等藥物模擬預(yù)處理可產(chǎn)生心肌保護(hù)作用。左西孟旦是新一代Ⅱ型鈣離子增敏劑，能開(kāi)放ATP敏感的鉀離子通道而具有藥物學(xué)缺血預(yù)處理作用，能夠減小心肌缺血再灌注損傷程度[3]。近來(lái)圍繞如何優(yōu)化心肌保護(hù)對(duì)重癥瓣膜性心臟病患者外科手術(shù)過(guò)程應(yīng)用左西孟旦進(jìn)行缺血預(yù)處理，取得了良好的治療效果，提出左西孟旦作為心肌保護(hù)策略是一種合理、可行性的方案，有助于提高手術(shù)成功率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析東莞康華醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）心外科2017年1～5月重癥瓣膜性心臟病外科手術(shù)治患者40例資料，其中男25例，女15例。按治療方法將患者分為左西孟旦缺血預(yù)處理組（A組，20例）及未使用左西孟旦組（B組，20例）。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)同意及批準(zhǔn)。兩組患者在性別、年齡、體重、術(shù)前心功能分級(jí)（NYHA）、手術(shù)構(gòu)成、體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①心功能（NYHA）分級(jí)為Ⅲ～I(xiàn)V級(jí)；②心胸比>0.70；③左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）> 70 mm；④左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）< 0.4；⑤重度肺動(dòng)脈高壓；⑥急癥換瓣或二次手術(shù)；⑦雙瓣膜置換。⑧診斷急性感染性心臟瓣膜病，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者；凡符合兩項(xiàng)以上的診斷為重癥瓣膜性心臟病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有原發(fā)肺部疾病伴有明顯癥狀，需長(zhǎng)期茶堿、皮質(zhì)激素治療；②近期行復(fù)雜外科手術(shù)或存在嚴(yán)重外傷者；③嚴(yán)重肝腎不全等；④妊娠或者哺乳期婦女；⑤嚴(yán)重低心排綜合征，需主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏等術(shù)前輔助患者。

1.2 方法

兩組均采用靜脈復(fù)合麻醉，常規(guī)留置橈動(dòng)脈、頸內(nèi)靜脈置管及常規(guī)正中切口開(kāi)胸、肝素化、體外循環(huán)輔助下行心臟外科手術(shù)治療。溫度控制處于28～32℃中低溫狀態(tài)，灌注血流量保持60～90 mL/（kg·min）。心臟表面降溫并阻斷主動(dòng)脈血流，灌注心臟冷血停搏液20 mL/kg，阻斷時(shí)間超過(guò)30 min時(shí)再次灌注，置換的瓣膜為進(jìn)口機(jī)械瓣（SORIN公司提供），均采用強(qiáng)生換瓣線進(jìn)行間斷褥式縫合植入。A組于開(kāi)胸開(kāi)始至主動(dòng)脈阻斷前10min，總長(zhǎng)約30 min，外周靜脈持續(xù)泵入左西孟旦（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：6C001C54），劑量為6～12 μg/kg。記錄實(shí)驗(yàn)所需數(shù)據(jù)，術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU繼續(xù)監(jiān)護(hù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者分別于術(shù)前，主動(dòng)脈開(kāi)放后6、18、48 h取橈動(dòng)脈血，檢測(cè)肌酸激脢（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）、血乳酸值（BLA）水平；采用無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)術(shù)前，術(shù)后1、3、7 d檢測(cè)LVEF、左室每搏做功指數(shù)（LVSWI）、心臟指數(shù)（CI）變化；記錄兩組患者術(shù)后并發(fā)癥：腎功能損傷及心律失常、低心排綜合征等情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)血清CK-MB、cTnⅠ、BLA水平比較

兩組患者術(shù)前CK-MB、cTnⅠ、BLA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組主動(dòng)脈開(kāi)放后各時(shí)間點(diǎn)血清CK-MB、cTnⅠ、BLA水平均高于術(shù)前，18 h達(dá)高峰，48 h下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。且A組主動(dòng)脈開(kāi)放后各時(shí)間點(diǎn)血清CK-MB、cTnⅠ、BLA水平均低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2兩組患者LVEF、LVSWI、CI比較情況

兩組患者術(shù)前LVEF、LVSWI、CI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)LVEF、CI均高于術(shù)前，且A組高于B組（P < 0.05）。兩組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)LVSWI均低于術(shù)前，且A組低于B組（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況比較

本研究中未出現(xiàn)死亡患者。兩組患者手術(shù)后出現(xiàn)腎功能損傷及心律失常、低心排綜合征等并發(fā)癥情況比較，A組并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于B組（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

體外循環(huán)輔助下外科治療重癥心臟瓣膜病患者，圍術(shù)期容易出現(xiàn)心肌能量供需失衡，出現(xiàn)心排血量急劇減少、組織灌注不足或者心肌頓抑等低心排綜合征等臨床癥狀，此類圍術(shù)期重癥瓣膜病患者的并發(fā)癥及病死率極高。在重癥瓣膜病患者行外科換瓣治療過(guò)程應(yīng)用左西孟旦進(jìn)行心肌缺血預(yù)處理，既可以增強(qiáng)心肌收縮力，又可以減少心肌耗氧量和不損傷心肌的松弛舒張功能，降低心肌缺血及再灌注損傷的程度[4-5]。另有Lahtinen等[6]、Momeni等[7]研究證實(shí)左西孟旦能改善心臟手術(shù)患者的術(shù)后心功能，增加心輸出量。

隨著心臟瓣膜外科治療技術(shù)的不斷發(fā)展，減少圍術(shù)期心肌損傷程度和提高手術(shù)后心臟收縮功能已成為衡量手術(shù)效果的關(guān)鍵問(wèn)題。左西孟旦具有增強(qiáng)心肌收縮力和減少心肌缺血再灌注損傷作用，一定程度上降低重癥瓣膜病患者外科換瓣手術(shù)后并發(fā)低心排血量綜合征的發(fā)生，從而減少圍術(shù)期的病死率[8]，術(shù)后低心排綜合征的防治成為降低患者病死率的關(guān)鍵[9-10]。體外循環(huán)心臟直視手術(shù)不可避免地會(huì)發(fā)生心肌缺血再灌注損傷，可影響患者預(yù)后，探討其有效的防治措施具有重要的臨床意義[11]。

本研究采取特殊的心肌保護(hù)策略，應(yīng)用左西孟旦對(duì)重癥瓣膜性心臟病患者外科手術(shù)換瓣過(guò)程，于主動(dòng)脈阻斷前從外周持續(xù)靜脈較大劑量泵入，起到對(duì)心肌缺血的預(yù)處理。左西孟旦其作用機(jī)制原理：增加心臟心肌收縮蛋白對(duì)鈣離子的敏感性和開(kāi)放細(xì)胞膜上ATP酶敏感的鉀離子通道，具有正性肌力作用且降低心肌細(xì)胞耗氧量，不損傷心臟舒張功能，擴(kuò)張靜脈、動(dòng)脈及腦血管，增加心臟輸出，減輕心臟前后負(fù)荷，改善心臟收縮及舒張功能而不影響心率[12-13]。

美國(guó)食品及藥物管理局批準(zhǔn)的早期心肌缺血診斷指標(biāo)：缺血修飾蛋白，具有心肌缺血損傷的高度敏感性[14]。本研究中A組與B組兩組患者術(shù)后均出現(xiàn)CK-MB、cTnI等心肌標(biāo)志物的升高，說(shuō)明外科手術(shù)對(duì)心肌存在一定的損傷；但A組升高幅度明顯低于B組同一時(shí)間點(diǎn)，且出現(xiàn)回落的幅度也明顯大于B組，充分說(shuō)明通過(guò)圍術(shù)期應(yīng)用左西孟旦對(duì)心肌進(jìn)行缺血預(yù)處理心肌優(yōu)化保護(hù)策略可以起到降低心肌缺血再灌注損傷程度，對(duì)心臟瓣膜病患者外科換瓣手術(shù)治療時(shí)心肌起到保護(hù)作用。此外根據(jù)本研究中兩組患者血乳酸值變化情況推測(cè)，左西孟旦使冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，增加心內(nèi)膜的血液灌注，減少了心肌耗氧，使血乳酸產(chǎn)生減少，充分的組織灌注起到對(duì)心肌的保護(hù)作用。

錢(qián)軍嶺等[15]研究報(bào)道，重癥瓣膜病患者的死亡因素常與心室功能、患者年齡、LVEDD、肺動(dòng)脈壓力及合并冠心病、既往有手術(shù)史及血流不穩(wěn)定等相關(guān)。本研究中，兩組患者于手術(shù)后LVEF較術(shù)前均有明顯升高，但A組術(shù)后1、3、7 d的LVEF幅度明顯大于B組，提示重癥瓣膜性心臟病患者外科手術(shù)應(yīng)用左西孟旦對(duì)心肌缺血進(jìn)行預(yù)處理可以保護(hù)心肌，讓患者更順利度過(guò)體外循環(huán)心肌抑制期，改善心功能，促進(jìn)早期恢復(fù)。本研究中兩組患者術(shù)后LVSWI的降低，提示減少心肌耗氧量可預(yù)防和減少循環(huán)衰竭的發(fā)病和死亡率；A組的下降幅度明顯大于B組，其機(jī)制可能與左西孟旦的擴(kuò)張外周血管作用及對(duì)缺血心肌保護(hù)相關(guān)[14]。

重癥瓣膜性心臟病患者因行外科換瓣手術(shù)，心肌有缺血再灌注損傷過(guò)程，手術(shù)后容易出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常及低心排綜合征等臨床癥狀導(dǎo)致腎臟等重要組織器官低灌注狀態(tài)，發(fā)生早期急性腎功能損傷。自2011年開(kāi)始應(yīng)用左西孟旦過(guò)程中發(fā)現(xiàn)給予6～12 μg/kg時(shí)，因左西孟旦開(kāi)放血管平滑肌鉀通道擴(kuò)血管作用，大部分患者出現(xiàn)明顯低血壓，限制其使用的時(shí)機(jī)[16]。本研究中應(yīng)用左西孟旦是在麻醉狀態(tài)下，對(duì)血壓的控制容易掌握；同時(shí)已建立好體外循環(huán)作為保駕措施。經(jīng)驗(yàn)得出外科醫(yī)生手術(shù)中讓心臟保持空跳、慢跳，全身組織器官的基礎(chǔ)代謝率降低，心臟呈高灌注、低負(fù)荷狀態(tài)，心肌得到氧合血持續(xù)灌注，避免或減輕了缺血再灌注損傷的過(guò)程[17]。本研究中A組術(shù)后并發(fā)腎功能損傷及心律失常、低心排綜合征的發(fā)生率明顯低于B組，提示左西孟旦可以保護(hù)心肌，減少術(shù)后心律失常的發(fā)生，增加心臟輸出量保證腎臟等對(duì)缺血敏感器官的灌注量，減少術(shù)后發(fā)生低心排綜合征等臨床癥狀，降低患者的住院資金及后續(xù)應(yīng)用心臟機(jī)械性輔助裝置IABP使用的可能性[18-21]。

綜上所述，左西孟旦對(duì)于體外循環(huán)下重癥瓣膜性心臟病患者外科手術(shù)治療過(guò)程的心肌具有一定的保護(hù)作用，缺血預(yù)處理可作為一種優(yōu)化的心肌保護(hù)策略，可進(jìn)一步提高重癥瓣膜性心臟病患者外科臨床療效。

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（收稿日期：2017-12-04 本文編輯：李岳澤）