周 靜，范鑫鑫

(1.國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作湖北中心，湖北 武漢 430000；2.國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京 100000)

2005年6月，美國制藥巨頭惠氏(Wyeth)制藥公司的新型廣譜抗生素藥替加環(huán)素(Tigecycline)獲美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，2010 年 11 月美國惠氏制藥公司獲得在中國銷售的資格。

替加環(huán)素是一種新型廣譜活性的靜脈注射用抗生素，對有抗藥性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也有活性[1-5]，是甘氨酰四環(huán)素類中的首個藥品。其化學(xué)名稱為：(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-雙(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

替加環(huán)素是目前治療超級細菌最新的抗生素品種，目前高效低毒的抗生素非常少，因此全世界都在關(guān)注此品種。

基于行業(yè)發(fā)展需求，本文從原研企業(yè)惠氏制藥公司的替加環(huán)素專利策略、替加環(huán)素專利申請現(xiàn)狀角度出發(fā)，對替加環(huán)素相關(guān)技術(shù)進行了剖析。

1 替加環(huán)素專利策略

替加環(huán)素最早公開在美國氰胺公司(被美國惠氏制藥公司收購)的美國專利US5494903、US5284963和US5529990中，分別保護化合物及其制備方法以及治療用途。

原研企業(yè)惠氏公司對替加環(huán)素在中國的市場寄予厚望，對其化合物、制備方法、藥物組合物、用途等進行了全面的專利保護工作，其最早在中國申請的替加環(huán)素專利是CN92112130.X，申請日為1992年10月3日，其原始權(quán)利要求請求保護化合物及制備方法，最終僅化合物的制備方法獲得授權(quán)保護，授權(quán)公告日為2000年1月12日，其專利權(quán)于2012年10月終止。

核心專利CN93108134.3的原始申請文件請求保護化合物替加環(huán)素、制備方法和組合物，申請日為1993年7月1日，化合物替加環(huán)素、制備方法和組合物均授權(quán)，授權(quán)公告日為1997年3月12日，于 2010年9月專利權(quán)終止。

CN93109819.X的原始申請文件請求保護替加環(huán)素主環(huán)上的取代基經(jīng)改造后的衍生物及其制備方法，申請日為1993年8月13日，化合物和制備方法均獲得授權(quán)，授權(quán)公告日為2000年1月26日，專利權(quán)于2010年11月終止。

CN93116403.6請求保護主環(huán)上的取代基結(jié)構(gòu)改造后的替加環(huán)素衍生物及其制備方法，申請日為1993年8月13日，其化合物和制備方法均授權(quán)，授權(quán)公告日為1997年3月26日，專利權(quán)于2010年11月終止。

CN93107916.0原始申請文件請求保護主環(huán)上的取代基結(jié)構(gòu)改造后的替加環(huán)素衍生物及其制備方法，申請日為1993年7月1日，其化合物和制備方法均獲得授權(quán)，授權(quán)公告日為1996年10月23日，于2010年9月專利權(quán)終止。

CN93106625.5請求保護一種替加環(huán)素的制備方法，申請日為1993年6月11日，授權(quán)公告日為1998年4月1日，專利權(quán)于2010年6月終止。

CN93107463.0 請求保護替加環(huán)素的制備方法，申請日為1993年6月17日，授權(quán)公告日為1998年3月11日，專利權(quán)于2011年6月終止。

惠氏公司除了對替加環(huán)素化合物、制備方法、藥物組合物、用途等進行了保護外，還對晶體展開研究和專利保護，意在通過晶體專利對該藥進行繼續(xù)保護，該公司于2006年5月25日申請的專利CN101248038請求保護I～V型五種晶型。I晶型可以在二氯甲烷或(水/二氯甲烷的混合溶液)中制備，II晶型可以由I晶型在甲醇或(甲醇/二氯甲烷的混合溶液)中制備，II晶型的DSC顯示其為水合物。III晶型、IV晶型和V晶型也分別由I晶型在不同的溶劑中制備得到。但是，最終獲得授權(quán)的僅有I晶型及其組合物。

除惠氏外，目前主要由以色列特瓦制藥(TEVA)公司和瑞士桑多斯(Sandoz AG)公司申請了多篇替加環(huán)素晶型專利，共有十多種晶型被保護，以色列特瓦制藥公司于2007.04.24申請的CN101479235，已經(jīng)授權(quán)一種晶型；宮寧瑞于2011年10月27日申請的CN102417465授權(quán)一種晶型及其制備方法；CN102746183的結(jié)晶水合物被授權(quán)，江蘇奧賽康藥業(yè)的CN102898325的晶體A和B及其制備方法被授予專利權(quán)；其他替加環(huán)素的國內(nèi)晶體申請被駁回或已視撤；還有一些晶體專利申請(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠的CN107304173,江蘇豪森的cn106431963、石藥集團的CN103833590)尚在審查中。

另外，以色列特瓦制藥公司的申請WO2008066935，該申請公開了16種替加環(huán)素的晶型；瑞士桑多斯公司分別申請了WO2008155405、WO2009062964、WO2009092680三件專利，一共公開了4種替加環(huán)素晶型及制備方法。

2 替加環(huán)素專利申請現(xiàn)狀

替加環(huán)素是美國惠氏公司給予前期氰胺公司的研發(fā)成果開發(fā)出的新型高效低毒抗生素，包括國內(nèi)申請人在內(nèi)的多家企業(yè)對其合成方法進行了改進，其合成方法主要是以米諾環(huán)素為原料，經(jīng)過對9位的硝化、還原和酰化反應(yīng)得到替加環(huán)素，主要包括[6]：

第一種是US5675030報道的將9-氨基米諾環(huán)素或其鹽在酸清除劑存在下進行氯乙酰化得到9-氯乙酰氨基米諾環(huán)素或其鹽，再和叔丁氨反應(yīng)得到替加環(huán)素：

第二種是WO2006130500報道的將鹽酸米諾環(huán)素9位一鍋法消化還原后得到9-氨基米諾環(huán)素或其鹽，然后在水溶液進行酰基化反應(yīng)得到替加環(huán)素：

上海來益生物藥物研究開發(fā)中心的CN101450916B，江蘇奧賽康藥業(yè)的CN102391148B分別于2012年11月21日、2014年1月8日被授權(quán)，武漢啟瑞藥業(yè)的CN102276497A被駁回。我國國內(nèi)藥企在合成方法改進方面具備一定創(chuàng)新實力，因此可能是今后研發(fā)的熱點。

根據(jù)ECCMID的數(shù)據(jù)顯示，單一使用替加環(huán)素對全球重癥監(jiān)護病房的住院患者常見的感染具有廣譜抗菌療效。替加環(huán)素向醫(yī)生們提供了一種新的、可在治療初期當(dāng)病因尚未明了時供選擇的廣譜抗生素[7]，并且不需根據(jù)腎功能受損情況調(diào)整劑量，使用方便，每12h用一次即可。最常見的不良反應(yīng)為惡心(29.5%)和嘔吐(19.7%)。

國內(nèi)巨大的商業(yè)市場，引來諸多國內(nèi)制藥廠商的加入，國內(nèi)多家制藥企業(yè)對替加環(huán)素進行了中國專利申請，申請數(shù)量排名靠前的有：江蘇豪森、浙江醫(yī)藥股份有限公司、成都百?？萍贾扑幱邢薰尽⒔K奧賽康藥業(yè)分別有8、5、4、4件申請。國內(nèi)企業(yè)應(yīng)密切關(guān)注替加環(huán)素相關(guān)專利的審查過程，重視合成方法、晶體和制劑等專利對市場的影響，避免或減少侵權(quán)風(fēng)險；同時，可加強對替加環(huán)素結(jié)構(gòu)改造的研發(fā)，尋找新的分子衍生物作為突破。

參考文獻

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[2]Renteria M I,Biedenbach D J,Bouchillon S K,et al. In vitro activity of tigecycline against isolates collected from complicated skin and skin structure infections and intra- abdominal infections in Africa and Middle East countries: TEST 2007-2012[J].Diagn Microbiol Infect Dis,2014,79(1): 54-59.

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[4]張冀霞.替加環(huán)素對臨床常見多重耐藥菌的體外抗菌活性研究[J].中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2013,36(4): 308-311.

[5]Someya Y,Yamaguchi A,Sawai T.A novel glycylcycline,9-(N,Ndimethylglycylamido)-6-demethyl-6-deoxytetracycline,is neither transported nor recognized by the transposon Tn10-encoded metal-tetracycline/H+antiporter[J].Antimicrob Agents Chemother,1995,39(1): 247-249.

[6]胡 振.抗生素替加環(huán)素合成研究[J].中國抗生素雜志,2011,36(10):762-764.

[7]劉昱東.利奈唑胺、替加環(huán)素、達托霉素、頭孢吡普等抗菌藥物對MRSA的抗菌活性[J].中國感染與化療雜志,2008,8(1):10-14.