李坤，秦明倩，閆俊依，索琰琰

(河北農(nóng)業(yè)大學(xué) 理工學(xué)院，河北 滄州 061100)

近三十年很少發(fā)現(xiàn)新型抗生素，成熟抗生素的耐藥性問題也逐年嚴(yán)峻，劉楝[2]等人綜述了平板素2006年發(fā)現(xiàn)以來的合成策略，所以teixobactin的發(fā)現(xiàn)一時引發(fā)了科學(xué)界對其研究的熱潮，主要是對其核心部位持久雙殺霉素-一種罕見的氨基酸組成的肽抗生素-及其衍生物的合成。

1 結(jié)構(gòu)

Teixobactin(如下圖所示)結(jié)構(gòu)中有吲哚生物堿，這些生物堿起到外排泵抑制電位的作用。可能在感染革蘭陰性桿菌感染多藥耐藥患者的治療成本效益的抗菌組合發(fā)展有很大的幫助。目前的臨床抗菌藥物的耐藥性上升是一個迫在眉睫的威脅，全球公共衛(wèi)生和突出的需求用于藥物發(fā)現(xiàn)的新的先導(dǎo)化合物。這樣一個潛在的鉛化合物、多肽類抗生素teixobactin，最近從原始的細(xì)菌源被孤立，并對廣泛耐藥菌無電阻表觀發(fā)展有非常高的效力。

許多天然核苷及其類似物是抗腫瘤和抗病毒治療的基石，對不同的細(xì)菌和真菌菌株的抗菌活性較好。以核苷為基礎(chǔ)的化合物針對細(xì)菌和真菌細(xì)胞的幾個關(guān)鍵過程，如核苷代謝和細(xì)胞壁、核酸和蛋白質(zhì)生物合成等對其進行攻擊，目前teixobactin也正在該放向開發(fā)中?？股氐暮铣缮婕懊干锖铣傻募?，但發(fā)現(xiàn)以來，化學(xué)家已經(jīng)成功地通過固相肽合成了teixobactin。除此之外，大環(huán)內(nèi)酯環(huán)和疏水長的N-末端尾巴是必要的結(jié)構(gòu)，但確切的立體化學(xué)和組成的尾巴可以改變，同時仍然保持活動，盡管teixobactin結(jié)構(gòu)簡單，仍然保持還原衍生物合理的活動。

2 合成

Giltrap,A.M[3]等人介紹了環(huán)狀縮肽的天然產(chǎn)物的全合成teixobactin。實現(xiàn)了通過固相肽合成teixobactin，將L-allo-Enduracididine作為一個適當(dāng)?shù)谋Ｗo盒及合成使用樹脂酯化反應(yīng)和液相大環(huán)內(nèi)酰胺鍵。合成天然產(chǎn)物被證明對一系列革蘭氏陽性病原菌有強有力的抗菌活性，包括結(jié)核分枝桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。Jin,K[4]等人為了應(yīng)對全球細(xì)菌多藥耐藥性，一直致力于開發(fā)新的抗生素從最近未培養(yǎng)細(xì)菌土壤模型中分離teixobactin，并報告其全合成的高度收斂SER結(jié)扎方法和策略可以為更多科研人員提供類似的天然產(chǎn)品的路線。持久雙殺霉素是其核心部位，是一種由罕見的氨基酸殘基組成的，只存在于少數(shù)天然產(chǎn)品中，具有良好的抗菌活性的物質(zhì)。目前正在發(fā)展挑戰(zhàn)性高效的合成路線，以促進藥物teixobactin進展。

3 殺菌

teixobactin是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成來達(dá)到殺菌目的的抗生素，具體通過雙靶向攻擊細(xì)胞前壁，結(jié)合多種細(xì)菌萜醇與細(xì)胞壁前體，抑制肽聚糖和磷壁酸的合成導(dǎo)致細(xì)胞溶解。令人印象深刻的是其殺菌活性來自目標(biāo)的協(xié)同抑制作用，導(dǎo)致細(xì)胞壁的破壞，離域的自溶隨后細(xì)胞裂解。還發(fā)現(xiàn)teixobactin不依附成熟肽聚糖，進一步增加其活性高的細(xì)胞密度和對萬古霉素中介金金黃色葡萄球菌(簽證)分離的肽聚糖層增厚。這些發(fā)現(xiàn)增加了teixobactin作為一個潛在治療劑的吸引力，用于治療由革蘭氏陽性病原體引起的感染。

衍生物疏水親水殘基的作用對L-allo-Enduracididine非蛋白基因取代精氨酸、賴氨酸進行掃描，保持親水性和疏水性肽家族抗菌活性氨基酸之間的平衡。因此，四賴氨酸異亮氨酸殘基導(dǎo)致的損失和賴氨酸的極性電荷的殘基丙氨酸替代，在某些情況下提高了抗菌活性。

4 應(yīng)用

《teixobactin藥效團精氨酸類似物的比較研究》[6]提到teixobactin在革蘭氏陽性細(xì)菌的最小抑制濃度(MIC)下比teixobactin arg10具有更多的活性。大環(huán)內(nèi)酯環(huán)是關(guān)鍵；疏水性的N-末端尾巴是重要的。這些調(diào)查結(jié)果為開發(fā)更簡單的teixobactin同系物與增強藥物的性質(zhì)奠定了基礎(chǔ)。

5 展望

抗菌素耐藥性與尋找新抗生素的這場競賽是開發(fā)抗生素的研究人員乃至社會上每個人面臨的重要問題，需要人們聯(lián)合起來共同解決抗生素耐藥性提高的全球危機。但這些新的抗生素將來能否運用于臨床造福人類仍值得期待，還有哪些新的抗生素等待更多的科研人員發(fā)現(xiàn)呢？

參考文獻：

[1] Ling L L,Schneider T,Peoples A J,et al.A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance.[J].Nature,2015,520(7547):455-459.

[2] 劉楝,周淑晶,孫炳峰.Platencin(平板素)的全合成研究進展[J].有機化學(xué),2016,36(9):2091-2104.

[3] Giltrap,A.M.,Total Synthesis of Teixobactin.2016.

[4] Jin,K.and H.S.Iek,Total synthesis of teixobactin.2016.

[5] Atkinson D J,Naysmith B J,Furkert D P,et al.Enduracididine,a rare amino acid component of peptide antibiotics:Natural products and synthesis:[J].Beilstein Journal of Organic Chemistry,2016,12(1):2325.

[6] Yang H,Chen K H,Nowick J S.Elucidation of the Teixobactin Pharmacophore[J].Acs Chemical Biology,2016,11(7):1823.