王 龍， 張 勇， 王亞運(yùn)， 彭 為， 鄭鵬飛， 程志斌

肝細(xì)胞肝癌（HCC）是世界第6位最常見(jiàn)惡性腫瘤［1］，約 30%伴發(fā)門(mén)靜脈癌栓（PVTT）［2］，造成繼發(fā)性門(mén)靜脈高壓及肝衰竭。有研究顯示HCC伴PVTT患者自然生存周期為2.7～4個(gè)月［3］。傳統(tǒng)肝切除、全身化療、放療、射頻消融等術(shù)式復(fù)發(fā)率高，且PVTT為肝移植相對(duì)禁忌證［4］。近年放射性粒子聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療HCC伴PVTT取得一定成效，但目前諸多研究所采取干預(yù)措施和臨床觀察指標(biāo)不盡統(tǒng)一，療效及不良反應(yīng)等也略不相同。本研究收集125I放射性粒子聯(lián)合TACE治療HCC伴PVTT相關(guān)臨床對(duì)照研究文獻(xiàn)，采用meta分析方法進(jìn)行有效性及安全性評(píng)價(jià)，為臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的125I粒子植入聯(lián)合TACE治療HCC伴PVTT的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或非RCT研究文獻(xiàn)。②研究對(duì)象患者年齡＞18歲，術(shù)前病理及細(xì)胞學(xué)檢查，腹部CT/MRI、超聲檢查，腫瘤標(biāo)記物等綜合診療手段證實(shí)符合HCC伴PVTT標(biāo)準(zhǔn)，且無(wú)腦肺部、骨骼等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí)為A/B級(jí)。③干預(yù)措施在試驗(yàn)組為125I粒子植入聯(lián)合TACE，對(duì)照組為單純TACE。④結(jié)局指標(biāo)為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病進(jìn)展（PD）、疾病穩(wěn)定（SD）、有效率（CR+PR）、生存率及術(shù)后不良事件發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非中文、英文文獻(xiàn)；②個(gè)案、綜述、會(huì)議文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)重復(fù)利用或不完整文獻(xiàn)；④未設(shè)對(duì)照組文獻(xiàn)；⑤含有除肝動(dòng)脈化療藥物以外藥物文獻(xiàn)；⑥未報(bào)告本次研究部分觀察指標(biāo)或不完整，且文獻(xiàn)無(wú)法獲取。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、Wan Fang Data、VIP 等數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)125I放射性粒子植入聯(lián)合TACE治療HCC伴PVTT的臨床對(duì)照研究文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均自建庫(kù)至2017年3月。中文檢索詞包括肝癌、肝細(xì)胞肝癌、肝臟惡性腫瘤、肝腫瘤、肝細(xì)胞瘤、門(mén)靜脈癌栓、動(dòng)脈化療栓塞及125I等；英文檢索詞包括liver neoplasms、liver cancer、hepatocellular cancer、hepatic neoplasm、transcatheterarterialchemoembolization、125I、portal vein tumor thrombus等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧則咨詢第3作者協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料內(nèi)容提取主要包括作者、發(fā)表年份、性別、年齡、樣本量、PVTT分布、Child-Pugh分級(jí)、觀察指標(biāo)及結(jié)果數(shù)據(jù)。

1.4 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2名評(píng)價(jià)員依據(jù)Cochrane手冊(cè)（5.1版）評(píng)價(jià)納入的RCT文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)，依據(jù)Newcastle-Ottawa評(píng)分（NOS）［5］評(píng)價(jià)非 RCT 文獻(xiàn)質(zhì)量。 NOS 滿分為 9分，其選擇含暴露隊(duì)列與非暴露隊(duì)列（0～4分）、暴露組與非暴露組可比性（0～2分）、暴露因素（0～4分）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。計(jì)數(shù)資料以比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料以均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出估計(jì)值和95%置信區(qū)間（CI）。納入文獻(xiàn)研究結(jié)果間異質(zhì)性用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.1，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小，若I2＜50%用固定效應(yīng)模型作分析，若I2＞50%則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源。排除明顯臨床異質(zhì)性影響后，以隨機(jī)效應(yīng)模型作meta分析。用亞組分析或敏感性分析等方法處理明顯臨床異質(zhì)性，或只作描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

初步檢索獲取相關(guān)文獻(xiàn)110篇，逐層篩檢后最終納入9篇911例患者，其中3篇RCT文獻(xiàn)和6篇回顧性文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)一般特征包括研究對(duì)象與類型、性別、平均年齡、PVTT分布、Child-Pugh分級(jí)、干預(yù)類型、觀察指標(biāo)及非RCT文獻(xiàn)NOS評(píng)分（表1）。3篇RCT文獻(xiàn)屬偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低文獻(xiàn)（表2）；6篇非RCT文獻(xiàn)NOS評(píng)分為6～7分，屬質(zhì)量較高文獻(xiàn)。

2.3 治療有效率

共有8篇文獻(xiàn)［6-13］分析試驗(yàn)組和對(duì)照組791例患者治療效果，隨機(jī)效應(yīng)模型meta分析顯示聯(lián)合125I粒子試驗(yàn)組控制疾病總有效率明顯高于對(duì)照組（OR＝2.58，95%CI＝1.46～4.57，P＝0.001），提示聯(lián)合125I粒子治療具明顯優(yōu)勢(shì)（圖2①）。亞組分析干預(yù)措施中是否植入門(mén)靜脈支架的隨機(jī)效應(yīng)模型顯示，植入門(mén)靜脈支架試驗(yàn)組與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝1.34，95%CI＝0.69～2.59，P＝0.38），未植入門(mén)靜脈支架試驗(yàn)組與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝3.39，95%CI＝1.59～7.25，P＝0.002）（圖2②）；亞組分析不同方式粒子植入方案的隨機(jī)效應(yīng)模型顯示，CT治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）導(dǎo)引粒子植入試驗(yàn)組與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝3.82，95%CI＝1.79～8.13，P＝0.000 5），粒子條狀植入試驗(yàn)組與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝1.39，95%CI＝0.91～2.11，P＝0.13）（圖 2③）。

2.4 生存率

共有 5 篇［9，11-14］、8 篇［6-9，11-14］、9 篇［6-14］文獻(xiàn)分別分析試驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后3、6、12個(gè)月累計(jì)生存率，亞組分析固定效應(yīng)模型（因I2＜50%）結(jié)果顯示聯(lián)合125I粒子試驗(yàn)組術(shù)后3個(gè)月（OR＝7.40，95%CI＝3.52～15.57，P＜0.000 1）、6 個(gè)月（OR＝4.41，95%CI＝3.19～6.11，P＜0.000 1）、12 個(gè)月（OR＝4.72，95%CI＝3.35～6.64，P＜0.000 1）累計(jì)生存率明顯高于對(duì)照組，提示聯(lián)合125I粒子治療能明顯提高患者術(shù)后3、6、12 個(gè)月生存率（圖 3）。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 納入RCT文獻(xiàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)

2.5 術(shù)后轉(zhuǎn)移率

共有 3 篇文獻(xiàn)［7-8，12］分析試驗(yàn)組和對(duì)照組 435 例患者術(shù)后轉(zhuǎn)移，固定效應(yīng)模型meta分析顯示聯(lián)合125I粒子試驗(yàn)組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝0.82，95%CI＝0.46～1.46，P＝0.50）（圖 4）。

2.6 術(shù)后不良事件發(fā)生率

不良事件發(fā)生率分析顯示，試驗(yàn)組術(shù)后誘發(fā)肝功能不全事件明顯低于對(duì)照組（OR＝0.33，95%CI＝0.13～0.82，P＝0.02），術(shù)后消化道出血事件也明顯低于對(duì)照組（OR＝0.39，95%CI＝0.19～0.80，P＝0.009），但兩組間術(shù)后發(fā)熱、惡心、嘔吐、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5）。

2.7 發(fā)表偏倚評(píng)估

基于有效率漏斗圖顯示，各項(xiàng)研究結(jié)果在漏斗圖兩側(cè)分布呈對(duì)稱性偏差，提示可能存在發(fā)表偏倚（圖 6）。

3 討論

HCC是供血量豐富又易侵犯門(mén)靜脈的實(shí)體腫瘤，一旦侵犯門(mén)靜脈主干形成癌栓，造成肝臟約3/4血供阻斷，可使肝功能儲(chǔ)備受損，導(dǎo)致凝血功能障礙及肝功能逐漸衰竭［15］；門(mén)靜脈完全阻塞，又可造成門(mén)靜脈高壓、腹腔積液、食管靜脈曲張及消化道大出血，加速患者死亡進(jìn)程。既往對(duì)HCC伴PVTT外科手術(shù)、體外放療、TACE等治療均不理想，預(yù)后相對(duì)較差［16］。這類患者多因腫瘤大小、多發(fā)及肝功能儲(chǔ)備差等原因失去手術(shù)切除腫瘤和去除癌栓，體外放療多以三維適形放療為主，放射劑量和時(shí)長(zhǎng)受患者呼吸運(yùn)動(dòng)和肝臟承受劑量所限，而TACE作為目前常用治療之一，雖對(duì)原發(fā)性腫瘤取得一定療效，但對(duì)伴發(fā)PVTT的腫瘤卻療效欠佳［17］。杜可樸等［18］回顧性分析125I粒子聯(lián)合TACE治療32例HCC伴PVTT患者，術(shù)后2個(gè)月復(fù)查發(fā)現(xiàn)5例完全緩解，5例實(shí)現(xiàn)門(mén)靜脈血管再通；32例平均生存時(shí)間為（15.89±1.81）個(gè)月。黃寧等［19］采用125I粒子植入聯(lián)合TACE治療48例HCC伴PVTT患者，發(fā)現(xiàn)45例門(mén)靜脈主干癌栓（MPVTT）出現(xiàn)向肝內(nèi)回縮（平均 3.9 mm），總有效率為83.3%，中位生存時(shí)間達(dá)15.8個(gè)月，這相對(duì)單純TACE治療HCC伴MPVTT患者中位生存時(shí)間 4.1 個(gè)月有較大提高［20］。余天柱等［21］回顧性分析176例HCC伴MPVTT患者，結(jié)果顯示125I粒子條組比三維適形放療組有更長(zhǎng)的平均生存時(shí)間［（11.7±1.2）個(gè)月對(duì)（9.5±1.8）個(gè)月］和更高的 2 年生存率（31.4%對(duì)3.4%）。本分析結(jié)果也證實(shí)上述觀點(diǎn)。

圖2 隨機(jī)效應(yīng)模型分析

圖3 術(shù)后3、6、12個(gè)月累計(jì)生存率分析

圖4 術(shù)后轉(zhuǎn)移率分析

本分析顯示試驗(yàn)組總有效率、1年生存率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.000 01），表明125I粒子聯(lián)合TACE治療HCC伴PVTT優(yōu)勢(shì)明顯，療效顯著；兩組術(shù)后轉(zhuǎn)移率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示試驗(yàn)組未使術(shù)后轉(zhuǎn)移率降低。亞組分析顯示，植入門(mén)靜脈支架的試驗(yàn)組和對(duì)照組總有效率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明植入門(mén)靜脈支架試驗(yàn)組患者療效未提升；試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，1年生存率差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明植入門(mén)靜脈支架試驗(yàn)組顯著提高了患者生存率；試驗(yàn)組術(shù)后肝功能不全和消化道出血明顯低于對(duì)照組；兩組術(shù)后發(fā)熱、白細(xì)胞減少及胃腸道反應(yīng)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖5 術(shù)后不良事件發(fā)生率分析

圖6 基于有效率的偏倚漏斗圖

125I放射性粒子聯(lián)合TACE術(shù)式旨在殺傷腫瘤細(xì)胞。Qin等［22］研究發(fā)現(xiàn)，125I粒子釋放γ射線主要作用于腫瘤細(xì)胞周圍處于不同細(xì)胞周期的乏氧細(xì)胞。持續(xù)、低劑量γ射線照射還能抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，使腫瘤細(xì)胞分裂處于G2期，從而降低腫瘤細(xì)胞增殖率［12］。 Liu 等［23］研究顯示，持續(xù)、低劑量125I粒子輻射能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及降低腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力。目前125I粒子植入方式，一是CT導(dǎo)引經(jīng)TPS植入［24］，其優(yōu)勢(shì)在于能清晰顯示腫瘤部位及與周圍組織的關(guān)系，準(zhǔn)確確定進(jìn)針位點(diǎn)及最佳穿刺路線，避免肝內(nèi)重要血管及膽管受損所致嚴(yán)重并發(fā)癥；二是通過(guò)將一定數(shù)量125I粒子封閉在透明管中呈條狀作組織間植入，粒子條長(zhǎng)短多依據(jù)門(mén)靜脈梗阻部位長(zhǎng)短徑確定。125I粒子條植入優(yōu)點(diǎn)：①125I粒子半衰期長(zhǎng)，組織穿透距離短；②避免單個(gè)粒子移位/脫落及多次穿刺植入損傷門(mén)靜脈組織；③粒子條中粒子多少由癌栓長(zhǎng)度確定，既達(dá)到癌癥放射部位全覆蓋，又減少對(duì)肝臟正常組織損傷；④粒子條整體植入固定能對(duì)腫瘤部位提供持續(xù)的等劑量輻射效應(yīng)，避免單粒子植入之輻射不均勻。因此，125I粒子釋放射線與TACE對(duì)PVTT和腫瘤細(xì)胞起到相互補(bǔ)充、共同殺傷作用。

本分析評(píng)價(jià)的局限性：①納入文獻(xiàn)多為回顧性研究，RCT研究樣本量偏少，可能存在選擇性偏倚和發(fā)表偏倚；②納入各項(xiàng)研究干預(yù)措施中TACE術(shù)藥物類型及劑量不統(tǒng)一、門(mén)靜脈支架是否植入不統(tǒng)一、粒子植入方式不完全統(tǒng)一、癌栓累及門(mén)靜脈主干及其一級(jí)分支不完全統(tǒng)一等，均可能造成一定信息偏倚；③回顧性研究和RCT研究文獻(xiàn)合并分析、各項(xiàng)研究隨訪時(shí)間不統(tǒng)一及缺乏各項(xiàng)研究總生存時(shí)間，同樣可能造成偏倚。

總之，本分析評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，HCC伴PVTT患者經(jīng)125I放射性粒子聯(lián)合TACE治療安全有效，1年生存率明顯提高，同時(shí)降低單純TACE治療后肝功能不全、消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率。由于受文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量的限制，今后仍需更多高質(zhì)量、大樣本前瞻性RCT研究加以驗(yàn)證。

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