張繼彬，馬賽，范利，曹豐*

(1解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，3國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853；2空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院心血管內(nèi)科，西安 710032)

動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病的主要病理特征之一，發(fā)病率居高不下，是全球最嚴(yán)重的健康威脅和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)之一[1,2]。動(dòng)脈粥樣硬化的病理機(jī)制非常復(fù)雜，包括脂蛋白膽固醇在血管壁的活化、慢性炎癥反應(yīng)以及動(dòng)脈壁細(xì)胞功能障礙[3]。在多種誘發(fā)因素中，年齡與動(dòng)脈粥樣硬化的聯(lián)系較為緊密，是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一，衰老相關(guān)機(jī)制在動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過程中起著至關(guān)重要的作用。

細(xì)胞衰老是組織衰老的表現(xiàn)特征之一[4]。上世紀(jì)70年代，Hayflick和Moorhead在培養(yǎng)正常人類細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞死亡之前，其分裂能力就已經(jīng)受到了限制。這是細(xì)胞衰老的首次發(fā)現(xiàn)，也被稱為“海夫利克極限”[5,6]。細(xì)胞衰老目前被定義為細(xì)胞周期的抑制，受自身老化和氧化應(yīng)激、DNA損傷、炎癥等多種刺激的影響。近年來，細(xì)胞衰老和動(dòng)脈粥樣硬化之間的聯(lián)系引起了人們的廣泛關(guān)注。越來越多的證據(jù)表明，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在衰老細(xì)胞，這些衰老細(xì)胞可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

沉默信息調(diào)節(jié)因子2(silent information regulator 2，Sir2)—— Sirtuins家族是一組催化組蛋白和非組蛋白依賴氨基酸殘基脫乙?；慕M蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDACs)。Sirtuins與衰老能聯(lián)系在一起，是因?yàn)镾irtuins的過度表達(dá)能增加酵母的壽命[7,8]。研究表明，Sirtuins通過調(diào)節(jié)細(xì)胞新陳代謝和細(xì)胞功能來阻止心血管疾病的發(fā)生[8]。

他汀類藥物的廣泛應(yīng)用使動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)心血管事件明顯減少[9]。然而，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)依舊非常高，這推動(dòng)了抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的發(fā)展。本文旨在探討細(xì)胞衰老與動(dòng)脈粥樣硬化之間的聯(lián)系，為Sirtuins相關(guān)藥物治療動(dòng)脈粥樣硬化的應(yīng)用提供參考。

1 動(dòng)脈粥樣硬化中的細(xì)胞衰老

1.1 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中衰老細(xì)胞的特點(diǎn)

動(dòng)脈粥樣硬化病變中的衰老細(xì)胞與其他細(xì)胞的區(qū)別在于一些標(biāo)志物以及形態(tài)學(xué)的改變。檢測(cè)衰老的最常用方法是檢測(cè)衰老相關(guān)半乳糖苷酶的活性，即pH=6.0時(shí)的半乳糖苷酶活性[10]。此外，體外培養(yǎng)的衰老細(xì)胞通常會(huì)經(jīng)歷體積增大、扁平化、空泡化和多核等形態(tài)學(xué)改變。由于組織結(jié)構(gòu)的原因，這些形態(tài)學(xué)改變?cè)隗w內(nèi)培養(yǎng)條件下不易被觀察到。衰老細(xì)胞的另一個(gè)特點(diǎn)是p16，p53，p21等衰老標(biāo)志物的過度表達(dá)。此外，衰老細(xì)胞能產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、趨化因子和基質(zhì)重塑酶等一系列細(xì)胞因子，即所謂的“衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)”。他們可以導(dǎo)致機(jī)體慢性低度炎癥和疾病，并可以反作用于衰老細(xì)胞及其鄰近細(xì)胞加速其衰老進(jìn)程。這些炎性細(xì)胞因子和趨化因子的發(fā)現(xiàn)亦為細(xì)胞衰老提供了證據(jù)。目前，將上述衰老相關(guān)標(biāo)志物和形態(tài)特征相結(jié)合，是識(shí)別衰老細(xì)胞的最佳方法[11]。

動(dòng)脈粥樣硬化是一種年齡相關(guān)的疾病，年齡是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)獨(dú)立因素。越來越多的研究表明，動(dòng)物模型和人類斑塊中堆積的衰老細(xì)胞與細(xì)胞衰老和斑塊進(jìn)展密不可分[12]。十多年前，Minamino等[13]發(fā)現(xiàn)人類動(dòng)脈粥樣硬化病變中存在著衰老相關(guān)的血管內(nèi)皮細(xì)胞(endothecells，ECs)。之后，又在動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)了更多關(guān)于細(xì)胞衰老的證據(jù)。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展是一個(gè)涉及ECs、血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)、炎癥細(xì)胞等多種細(xì)胞的復(fù)雜過程。這些細(xì)胞的衰老相關(guān)改變揭示了衰老細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的作用。

1.2 衰老細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

衰老細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化具有雙重的有害作用。首先，動(dòng)脈粥樣硬化病變中衰老細(xì)胞的堆積導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂和組織修復(fù)能力喪失。其次，衰老細(xì)胞的SASP效應(yīng)可引起促炎性細(xì)胞因子過量分泌和炎癥細(xì)胞遷移，從而增加了斑塊的易損性。衰老ECs、衰老VSMCs、衰老泡沫細(xì)胞這3種主要類型的衰老細(xì)胞通過細(xì)胞功能紊亂和SASP效應(yīng)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成和增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性。

內(nèi)皮細(xì)胞衰老是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素。一方面，細(xì)胞衰老與內(nèi)皮破損、一氧化氮減少等內(nèi)皮功能的衰退有關(guān)；另一方面，衰老ECs的SASP效應(yīng)會(huì)誘導(dǎo)更多的單核細(xì)胞聚集和炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致斑塊易損性增加。衰老ECs的調(diào)控可能為抗動(dòng)脈粥樣硬化治療帶來希望。Hayashi等[14]研究結(jié)果表明，肝X受體(liver X receptors，LXRs)通過降低衰老相關(guān)半乳糖苷酶活性和增加端粒酶活性來抑制ECs衰老，從而產(chǎn)生了抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)。Kheloufi等[15]提出，適當(dāng)?shù)膬?nèi)皮不穩(wěn)定能夠阻止細(xì)胞衰老和限制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。此外，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)內(nèi)皮衰老的調(diào)控能夠提高內(nèi)皮功能并減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[16]。

從晚期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中分離培養(yǎng)的VSMCs表現(xiàn)出了衰老的特征[17]。產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)的VSMCs增殖有利于動(dòng)脈粥樣硬化纖維帽形成和斑塊穩(wěn)定性增加[18]。同時(shí)，VSMCs衰老可引起細(xì)胞功能紊亂和組織修復(fù)能力喪失，從而促進(jìn)初始斑塊形成并增加晚期斑塊易損性[19]。

近幾年，一些研究闡明了泡沫狀巨噬細(xì)胞衰老的基本作用。Childs等[20]使用轉(zhuǎn)基因和藥物干預(yù)方法消除體內(nèi)的衰老細(xì)胞，證明了衰老細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)階段都是有害的。他們的研究結(jié)果揭示了衰老細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中的有害作用，并指出清除這些衰老細(xì)胞可能有助于抗動(dòng)脈粥樣硬化治療。

動(dòng)脈粥樣硬化病變中衰老細(xì)胞的SASP效應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化形成和斑塊易損性增加上都起著重要作用。從晚期病變中分離出來的衰老細(xì)胞的促動(dòng)脈粥樣硬化因子[單核細(xì)胞趨化蛋白1、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)12、MMP13、白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-1α]均表現(xiàn)出較高水平。SASP效應(yīng)是引起血管結(jié)構(gòu)和功能退化以及動(dòng)脈粥樣硬化病變中慢性炎癥微環(huán)境的重要原因。自20世紀(jì)80年代以來，人們普遍認(rèn)為致命心血管事件主要是由易損斑塊破裂造成的。而針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變中SASP的藥物干預(yù)可能對(duì)斑塊進(jìn)展具有極大的治療潛力。

2 Sirtuins：動(dòng)脈粥樣硬化的藥物治療目標(biāo)

Sirtuins(SIRT 1～7)作為細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)和代謝的傳感器，是一類依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotina-mide adenine dinucleotide，NAD+)的細(xì)胞脫乙酰酶[21,22]。在過去的20年里，科學(xué)家們通過在小鼠身上過度表達(dá)Sirtuins、使用Sirtuins激活劑或NAD+前體，改善了小鼠的器官功能并延長(zhǎng)了壽命，揭示了Sirtuins具有抗衰老的作用[23]。SIRT 1～7這7種哺乳動(dòng)物去乙?；冈趤喖?xì)胞定位和功能上存在著差異。SIRT1、SIRT6和SIRT7主要分布在細(xì)胞核中，作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子參與能量代謝、DNA修復(fù)、細(xì)胞存活和炎癥等多種調(diào)控活動(dòng)[24,25]。SIRT2是一種胞漿蛋白。SIRT3、SIRT4和SIRT5主要位于線粒體中。不同于以組蛋白為目標(biāo)的核去乙?；?，SIRT 2～5與胞質(zhì)蛋白和線粒體非組蛋白蛋白相互作用。同時(shí)，SIRT1亦可以作用于p53、核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)等非組蛋白蛋白，這就使Sirtuins成為了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。大量的研究已經(jīng)證明Sirtuins在衰老和年齡相關(guān)疾病中起著關(guān)鍵作用，因此Sirtuins很可能是抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的一個(gè)靶點(diǎn)。

2.1 調(diào)控細(xì)胞衰老的Sirtuins

過去5年在心血管疾病領(lǐng)域中Sirtuins的抗衰老作用越來越引起關(guān)注，其中SIRT1仍然是研究熱點(diǎn)，其他Sirtuins的研究亦陸續(xù)開始出現(xiàn)。細(xì)胞衰老在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用說明以阻止細(xì)胞衰老和減少其后果為目標(biāo)的治療是可行的[26]。對(duì)Sirtuins來說，研究主要集中在Sirtuins是通過直接調(diào)控衰老相關(guān)蛋白(p53-p21和p16通路)還是通過調(diào)控細(xì)胞衰老機(jī)制(如端?？s短、DNA損傷和線粒體活性氧體內(nèi)平衡)來阻止細(xì)胞衰老的。大量研究結(jié)果表明，Sirtuins是能夠改變斑塊進(jìn)展的長(zhǎng)壽蛋白。這種有益作用是通過調(diào)控多種機(jī)制來發(fā)揮作用的。(1)端粒縮短是細(xì)胞衰老的基本特征和促成因素。SIRT1是端粒長(zhǎng)度的正調(diào)節(jié)蛋白，負(fù)責(zé)抑制與衰老有關(guān)的端粒縮短。SIRT6亦通過操控端粒來抑制細(xì)胞衰老的啟動(dòng)。(2)由SIRT1，SIRT6和SIRT7對(duì)DNA損傷進(jìn)行有效修復(fù)，從而減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中衰老細(xì)胞的數(shù)量。(3)SIRT1和SIRT3通過調(diào)控抗氧化酶來控制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，從而抑制活性氧引起的細(xì)胞衰老。這有助于維持線粒體的內(nèi)平衡。(4)p53-p21和p16信號(hào)通路是阻礙周期進(jìn)展和推動(dòng)衰老的2個(gè)主要通路。Sirtuins通過調(diào)節(jié)p53和p21信號(hào)通路中的乙?；?，改變這些衰老相關(guān)蛋白的活性，從而直接抑制衰老細(xì)胞的增殖。(5)Sirtuins還可以通過抑制SASP效應(yīng)來預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。SASP相關(guān)的促炎癥信號(hào)在動(dòng)脈粥樣硬化形成和斑塊不穩(wěn)定性方面扮演著重要角色。一項(xiàng)利用轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行的體內(nèi)研究顯示，SIRT6-/-ApoE-/-小鼠通過增加NKG2D受體和促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)來促進(jìn)斑塊形成和增加斑塊易損性。因此，用Sirtuins靶向SASP相關(guān)促炎癥信號(hào)通路可能是一種解決動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)胞衰老問題的有效方法。Sirtuins與動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)胞衰老的關(guān)系如圖1所示。

圖1 Sirtuins與動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)胞衰老的關(guān)系

自身老化和心血管危險(xiǎn)因素促進(jìn)了端粒縮短、DNA損傷、氧化應(yīng)激和p53-p21/p16信號(hào)通路等細(xì)胞衰老相關(guān)機(jī)制的激活。Sirtuins可以調(diào)控這些機(jī)制，從而抑制ECs和VSMCs的衰老。此外，Sirtuins還能調(diào)控衰老細(xì)胞的SASP效應(yīng)，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的炎癥反應(yīng)明顯減少。

2.2 治療的問題與挑戰(zhàn)

Sirtuins的抗衰老和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用增加了動(dòng)脈粥樣硬化治療的可能性。迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種Sirtuins激活復(fù)合物(Sirtuins activating compounds，STACs)[27]。出于藥物干預(yù)的考慮，包括天然化合物和激活復(fù)合物(如SRT1720，SRT2104)在內(nèi)的數(shù)十種化學(xué)制劑已被確認(rèn)可以在體內(nèi)或體外增加Sirtuins的表達(dá)和活性。激活Sirtuins的另一個(gè)可行的方法是使用NAD+催化劑，因?yàn)镾irtuins是一種依賴NAD+的酶。除了大量的小鼠實(shí)驗(yàn)證據(jù)外，一些評(píng)估人類激活復(fù)合物效力的臨床研究亦在進(jìn)行當(dāng)中。這些進(jìn)展使人們更加堅(jiān)信Sirtuins治療動(dòng)脈粥樣硬化的可能性，但仍然存在很多問題和挑戰(zhàn)。(1)激活復(fù)合物的特異性是一個(gè)大問題。白藜蘆醇等大多數(shù)天然的激活復(fù)合物都是非特異性化合物，可以影響細(xì)胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)的活性。此外，因?yàn)樵诟鞣N細(xì)胞活動(dòng)中廣泛的去乙酰作用，不能評(píng)估合成激活復(fù)合物的特異性。(2)抑制動(dòng)脈粥樣硬化中細(xì)胞衰老的另一個(gè)潛在問題是如何在不提高癌癥風(fēng)險(xiǎn)的情況下發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。細(xì)胞衰老能抑制腫瘤生長(zhǎng)[28]，但抑制細(xì)胞衰老與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性目前尚不清楚。激活復(fù)合物在癌癥模型中的應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生復(fù)雜的結(jié)果[29]。據(jù)報(bào)道，激活復(fù)合物SRT1720能促進(jìn)乳腺癌小鼠的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[30]。(3)此外，挑戰(zhàn)還取決于小鼠數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成人類數(shù)據(jù)的程度。關(guān)于小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的研究始于20世紀(jì)70年代末，從那時(shí)起，小鼠一直是動(dòng)脈粥樣硬化研究的經(jīng)典動(dòng)物模型[31,32]。盡管ApoE-/-和Ldlr-/-小鼠模型的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展和人類的極為相似，但仍存在差異[33]。首先，實(shí)驗(yàn)鼠模型中的血膽固醇水平明顯高于人類。關(guān)于人類動(dòng)脈粥樣硬化病變的研究顯示，由于他汀類藥物的廣泛應(yīng)用，人類的脂質(zhì)堆積明顯減少[34]。此外，人類的動(dòng)脈粥樣硬化是多年發(fā)展形成的，比小鼠要復(fù)雜得多[29]。

3 結(jié)論和展望

Sirtuins通過調(diào)控細(xì)胞衰老對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化起著有益作用。此外，多個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵约罢谶M(jìn)行的臨床試驗(yàn)都驗(yàn)證了Sirtuins的治療效果。雖然先前的研究已經(jīng)確定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的衰老細(xì)胞是有害的，但衰老細(xì)胞的來源和潛在機(jī)制仍然模糊。準(zhǔn)確識(shí)別衰老細(xì)胞和評(píng)估衰老細(xì)胞在體內(nèi)的功能、研制針對(duì)Sirtuins具有高生物利用率、低副作用的有效激活復(fù)合物仍然有待于進(jìn)一步研究?？傊?，動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病在全球范圍內(nèi)仍然是最嚴(yán)重的健康威脅和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)之一，Sirtuins通過調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老使動(dòng)脈粥樣硬化得到抑制或逆轉(zhuǎn)，有望成為抗動(dòng)脈粥樣硬化的新治療靶點(diǎn)。

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