陳定貴，鄭中偉，龍春梅，錢賢峰，陳曉奇(江蘇省常州市第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 常州 213001)

慢性乙型肝炎(乙肝)患者血清HBsAg陰轉(zhuǎn)往往提示臨床預后良好，是最接近治愈的狀態(tài)，但部分患者仍可進展為原發(fā)性肝癌(HCC)。對我院診治的40例HBsAg陰轉(zhuǎn)的慢性乙肝炎并發(fā)HCC患者臨床資料進行回顧性分析，旨在探討此類患者發(fā)生HCC的危險因素，為臨床的預防提供研究思路。

1 資料與方法

1.1一般資料：收集2009年6月～2017年1月我院收治的40例HBsAg陰轉(zhuǎn)的慢性乙肝并發(fā)HCC患者為觀察組，其中男36例，女4例，平均年齡(60.9±8.2)歲。慢性乙肝及乙型肝炎肝硬化的診斷符合2015年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準[1]，HCC的診斷符合2001年修訂的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準》[2]。選取同期的33例HBsAg陰轉(zhuǎn)的非HCC患者為對照組，其中男22例，女11例，平均年齡(50.1±11.8)歲。

1.2方法：肝功能采用Olympus AU2700全自動生化分析儀檢測，甲胎蛋白(AFP)：采用化學發(fā)光法檢測。HBV血清學標志物檢測采用ELISA法檢測，試劑盒購自中山大學達安基因定量試劑檢測。血清HBV DNA采用熒光定量PCR法檢測，以HBV DNA <103copies/ml為陰性標準。腹部彩超采用美國GE公司彩色多普勒超聲診斷儀檢測。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床資料比較：單因素分析表明，男性、HBsAg陰轉(zhuǎn)年齡>50歲、肝硬化史、肝癌家族史、HBV DNA(+)等5個因素與肝癌的發(fā)病具有相關(guān)性(P<0.05)。見表1。

2.2兩組患者臨床資料比較：多因素logistic回歸分析表明，肝癌的獨立危險因素包括HBsAg陰轉(zhuǎn)年齡>50歲、肝硬化史及肝癌家族史(P<0.05)，見表2。

組別例數(shù)男性[例(%)]HBsAg陰轉(zhuǎn)年齡>50歲[例(%)]長期飲酒史[例(%)]糖尿病[例(%)]抗病毒治療[例(%)]肝硬化史[例(%)]肝癌家族史[例(%)]觀察組4036(900)30(750)26(650)8(200)18(450)22(550)14(350)對照組3322(66．7)12(36．4)20(60．6)6(18．2)22(66．7)8(24．2)1(3．0)P值0014000106990844006400080001組別抗-HBs(+)[例(%)]HBVDNA(+)[例(%)]ALT(x±s，U/L)AST(x±s，U/L)ALB(x±s，g/L)觀察組21(52．5)15(37．5)827±928893±902386±61對照組24(72．7)5(15．2)924±1067891±314393±21P值00770033067909890513

表2多因素logistic回歸分析結(jié)果

變量BWaldP值OR95%CI男性11232345012630740730～12943HBsAg陰轉(zhuǎn)年齡>50歲-12134140004202970092～0956肝硬化史-12724535003302800087～0904肝癌家族史-25634687003000770008～0785HBVDNA(+)-02800151069807560184～3109

注：B為標準化回歸系數(shù)；Wald為檢驗值；OR優(yōu)勢比；CI為可信區(qū)間

3 討論

國內(nèi)外多個指南均將慢性乙肝的抗病毒治療終點分為三種：理想的終點、滿意的終點與基本的終點，其中HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清學轉(zhuǎn)換屬于理想的治療終點[1，3]。HBsAg陰轉(zhuǎn)后大部分患者預后良好，通常表現(xiàn)為生化學、病毒學及肝臟組織學的改善，但近年來也有臨床證據(jù)表明部分患者會發(fā)生HCC。據(jù)報道[4]，慢性乙肝患者HBsAg陰轉(zhuǎn)后發(fā)生HCC比例在西方國家約0%～0.31%，在亞洲國家為1.3%～20%。因此，對HBsAg陰轉(zhuǎn)的慢性乙肝并發(fā)HCC患者的高危因素進行分析，有助于臨床開展有針對性的篩查工作。

Yuen MF等對298例HBsAg陰轉(zhuǎn)的慢性乙肝患者研究后指出，HBsAg陰轉(zhuǎn)的年齡與HCC密切相關(guān)[5]。如果患者HBsAg陰轉(zhuǎn)的年齡小于50歲，則發(fā)生HCC的風險性顯著下降，進一步分析其原因，他們發(fā)現(xiàn)50歲以上HBsAg陰轉(zhuǎn)患者的肝臟硬度顯著增加，提示HBsAg陰轉(zhuǎn)前已進展為肝硬化。Simonetti J等研究也發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者在HBsAg陰轉(zhuǎn)多年后仍存在發(fā)生HCC的風險[6]。本研究納入40例HBsAg陰轉(zhuǎn)的慢性乙肝并發(fā)HCC患者，經(jīng)過單因素及多因素條件Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)年齡>50歲、合并肝硬化與肝癌的發(fā)病是相關(guān)的(P<0.05)，是肝癌發(fā)病的獨立危險因素，與文獻報道的結(jié)果一致。

文獻報道[7]HBsAg陰轉(zhuǎn)的慢性乙肝患者HBV DNA陽性率為0.9%- 37%。Simonetti J等對HBsAg陰轉(zhuǎn)患者的HBV DNA進行中位時間為3.6年的監(jiān)測，結(jié)果顯示28例(17.7%)患者血清仍可檢測到HBV DNA[6]。近年來許多研究，包括海門隊列研究和REVEAL研究均表明，基線HBV DNA水平與HCC顯著相關(guān)。本研究單因素分析結(jié)果顯示，HBV DNA(+)與HCC發(fā)生明顯相關(guān)，但并非獨立危險因素(P=0.698；95%CI：0.184～3.109)。此外，本研究顯示，男性、肝癌家族史是HBsAg陰轉(zhuǎn)的慢性乙肝患者發(fā)生肝癌的危險因素，多因素條件Logistic回歸分析顯示肝癌家族史是HBsAg陰轉(zhuǎn)的慢性乙肝患者發(fā)生肝癌的獨立危險因素(P=0.030；95%CI：0.008～0.785)，與相關(guān)研究一致[8]。關(guān)于肝癌家族史的遺傳病因尚不明確，尚需要進一步探討。

總之，HBsAg陰轉(zhuǎn)的慢性乙肝患者仍有可能進展為HCC，HBsAg陰轉(zhuǎn)年齡>50歲、存在肝硬化基礎(chǔ)、肝癌家族史是并發(fā)肝癌的獨立危險因素，對于此類患者，應(yīng)定期檢測AFP、腹部彩超等檢查，以排除HCC可能性。

4 參考文獻

[1] 中華醫(yī)學會肝病學分會、感染病學分會.慢性乙肝防治指南(2015更新版)[J].中華肝臟病雜志，2015,23(12):888.

[2] 中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會.原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準[J].中華肝臟病雜志，2001,9(6):324.

[3] European Association For The Study Of The Liver.EASL clinical practice guidelines：Management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2012,57(1):167.

[4] Kim JH，Lee YS，Lee HJ，et al. HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B：implications for hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Gastroenterol,2011,45(1):64.

[5] Yuen MF，Wong DK，F(xiàn)ung J，et al.HBsAg Seroclearance in chronic hepatitis B in Asian patients：replicative level and risk of hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology,2008，135 (4):1192.

[6] Simonetti J，Bulkow L，McMahon BJ，et al.Clearance of hepatitis B surface antigen and risk of hepatocellular carcinoma in a cohort chronically infected with hepatitis B virus[J]. Hepatology,2010,51(5):1531.

[7] Kim JH，Lee YS，Lee HJ，et al.HBsAg Seroclearance in Chronic Hepatitis B Implications for Hepatocellular Carcinoma[J]. J Clin Gastroenterol，2011,45(1):64.

[8] Tong MJ，Nguyen MO，Tong LT，et al.Development of Hepatocellular Carcinoma After Seroclearance of Hepatitis B Surface Antigen[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2009,7(8):889.