齊廣輝 田莉瑛 周坤 張志勛

采用吸濕增重試驗和主藥與輔料的相容穩(wěn)定性試驗進(jìn)行硫酸氫氯吡格雷膠囊處方輔料的篩選。

硫酸氫氯吡格雷作為一種廣泛應(yīng)用的高效抗血小板藥物，市售未見膠囊劑。本文從國產(chǎn)輔料的吸濕性能和主藥與輔料的相容穩(wěn)定性兩個方面進(jìn)行研究，對該藥膠囊劑的輔料范圍進(jìn)行了初步篩選。

1材料

1.1儀器

高效液相色譜儀；精密電子天平；臺式電熱叵溫鼓風(fēng)干燥箱；平衡式叵溫叵濕試驗箱。

1.2藥品與試劑

1硫酸氫氯吡格雷主藥（自制）；2微晶纖維素；3甘露醇；4乳糖；5預(yù)交化淀粉；6低取代羥丙基纖維素；7羧甲基淀粉鈉；8羥丙甲纖維素；9聚乙烯吡咯烷酮K30；10聚乙二醇6000；11硬脂酸鎂；12微粉硅膠；13滑石粉。輔料均為國產(chǎn)，其余未列出的試劑均為色譜純或分析純。

2方法與結(jié)果

1.1填充劑的吸濕性試驗

備選上述藥品中2、3、4、5作為填充劑。將1、2、3、4、5各取適量于40℃干燥箱內(nèi)恒重48小時；按表1中各方案分別精確稱重后置于25℃和相對濕度75%恒溫恒濕試驗箱中10天后，檢測供試品的吸濕增重。

結(jié)果：甘露醇基本不吸濕且化學(xué)穩(wěn)定性好；微晶纖維素有一定吸濕性，但具有崩解性能和易流動性，乳糖的吸濕性不強(qiáng)且具有流動性，均可少許添加；預(yù)膠化淀粉有較強(qiáng)的吸濕性，放棄。

2.2主藥與輔料的相容穩(wěn)定'tim究

根據(jù)2015版《中國藥典》化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，進(jìn)行主藥與輔料的相容穩(wěn)定性研究。

主、輔料恒重后以每份樣品的主藥基準(zhǔn)重量50mg，按表2的配比以3mm厚度攤于稱量瓶底部，各瓶內(nèi)粉末均為白色或類白色；以上稱量瓶分別置于4500Lux的光照環(huán)境、相對濕度RH90%的高濕環(huán)境和60℃的高溫環(huán)境下10天；而后觀察各稱量瓶內(nèi)粉末，主藥與羧甲基淀粉鈉的混合物變?yōu)轱@棕的深色，其他粉末未發(fā)生明顯變化。

將各混合物粉末分別用適量（5mL）甲醇將其溶解于100mL容量瓶中定容搖勻；將上述溶液分別用微孔濾膜過濾，續(xù)濾液作為供試品溶液；取O時刻的主藥（藥品編號14）50mg，用5mL甲醇定容于100mL容量瓶中，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液和供試品溶液各20 цL，注入液相色譜儀，測定其雜質(zhì)含量，結(jié)果統(tǒng)計見圖1。

可見，大多主、輔料的混合物對高濕度環(huán)境較敏感，造成雜質(zhì)含量增加，90%的相對濕度已經(jīng)超過輔料本身的臨界相對濕度CHR，如聚乙烯吡咯烷酮在相對濕度90%時的平衡含水量已超過45%，光照和溫度對大多數(shù)混合物中雜質(zhì)的影響并不太大。

再取表2中樣品，在相對濕度75%和溫度40℃的叵溫恒濕試驗箱中放置10天，重復(fù)上述試驗，結(jié)果如圖2。

結(jié)果：主藥硫酸氫氯吡格雷對高濕度環(huán)境最敏感，其次是光照和高溫，但其在較低濕度（RH<75%）和溫度（<40℃）下雜質(zhì)增加不明顯，說明硫酸氫氯吡格雷的加工和存放環(huán)境應(yīng)該適當(dāng)控制環(huán)境濕度和溫度，并且避光；微晶纖維素的用量主藥的雜質(zhì)增加有影響，可取低比例作為填充劑添加，而乳糖和甘露醇對主藥的雜質(zhì)影響甚微，可以適當(dāng)比例用作填充劑，考慮甘露醇和乳糖的價格成本，可適當(dāng)增加乳糖的填充比例；羧甲基淀粉鈉在試驗環(huán)境下對主藥雜質(zhì)的影響明顯，高溫環(huán)境對其影響最大，暫不考慮用其做崩解劑，崩解劑可選低取代羥丙基纖維素.小比例劑量的羥丙甲纖維素和聚乙烯吡咯烷酮K30對主藥的雜質(zhì)影響很小，但因考慮兩者的吸濕性，可考慮根據(jù)實際制粒情況少量選用；小比例劑量的聚乙二醇6000[3]、微粉硅膠和滑石粉均對主藥雜質(zhì)的影響甚微，可考慮使用；但硬脂酸鎂對主藥雜質(zhì)的增加影響比較大，甚至在較低濕度（RH75%）和溫度（40℃）下雜質(zhì)增加也較明顯，放棄對硬脂酸鎂的進(jìn)一步考察。

3結(jié)論

根據(jù)以上研究情況，決定選擇乳糖、甘露醇和微晶纖維素中的一種或兩種及以上的混合物為填充劑，低取代羥丙基纖維素為顆粒崩解劑，羥丙甲纖維素或聚乙烯吡咯烷酮K30為制粒粘合劑，聚乙二醇6000、微粉硅膠和滑石粉中的一種或兩種及以上的混合物為潤滑劑或助流劑。

各輔料的處方比例和用量將在后續(xù)工作中根據(jù)文獻(xiàn)資料的經(jīng)驗和試驗進(jìn)行設(shè)計與篩選。