吳夢迪 胡亮亮 王妙 韓延康 劉利兵

新抗生素藥物合成具有較大的研究價值，有助于加快抗生素新藥的開發(fā)進(jìn)程。隨著抗生素濫用導(dǎo)致的細(xì)菌強(qiáng)勢耐藥性，研發(fā)新的抗生素具有發(fā)展機(jī)遇。除了常規(guī)化學(xué)合成技術(shù)及核磁共振、質(zhì)譜、液質(zhì)連用、單晶衍射等結(jié)構(gòu)分析手段，藥效學(xué)、毒理學(xué)篩選模型、計算機(jī)模擬等新興技術(shù)的廣泛應(yīng)用勢必也會大大推進(jìn)抗生素新藥研發(fā)的效率和準(zhǔn)確性。結(jié)合先進(jìn)的研究理念和研究技術(shù)，實(shí)現(xiàn)抗生素新藥創(chuàng)新，走自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新研究之路，獲得高效的抗生素，推動抗生素研發(fā)的發(fā)展?？股厥悄承┪⑸锂a(chǎn)生的具有抑制或殺滅其它病原微生物的代謝產(chǎn)物。不同結(jié)構(gòu)的抗生素其作用機(jī)制不同，主要通過4個途徑實(shí)現(xiàn)。了解國內(nèi)外抗生素產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀，加強(qiáng)自主創(chuàng)新能力，推動產(chǎn)業(yè)從“中國制造”向“中國智造”升級，已成為當(dāng)前中國抗生素行業(yè)的一項(xiàng)迫切要求。

新抗生素藥物合成具有較大的研究價值，有助于加快抗生素新藥的開發(fā)進(jìn)程。隨著抗生素濫用導(dǎo)致的細(xì)菌強(qiáng)勢耐藥性，研發(fā)新的抗生素具有發(fā)展機(jī)遇。除了常規(guī)化學(xué)合成技術(shù)及核磁共振、質(zhì)譜、液質(zhì)連用、單晶衍射等結(jié)構(gòu)分析手段，藥效學(xué)、毒理學(xué)篩選模型、計算機(jī)模擬等新興技術(shù)的廣泛應(yīng)用勢必也會大大推進(jìn)抗生素新藥研發(fā)的效率和準(zhǔn)確性。結(jié)合先進(jìn)的研究理念和研究技術(shù)，實(shí)現(xiàn)抗生素新藥創(chuàng)新，走自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新研究之路，獲得高效的抗生素，推動抗生素研發(fā)的發(fā)展。

抗生素是某些微生物產(chǎn)生的具有抑制或殺滅其它病原微生物的代謝產(chǎn)物。包括半合成的衍生物及少數(shù)的全合成品。不同結(jié)構(gòu)的抗生素其作用機(jī)制不同，主要通過4個途徑實(shí)現(xiàn)：（1）抑制細(xì)胞壁的合成；（2）抑制蛋白質(zhì)的合成；（3）抑制DNA的合成；（4）感染細(xì)菌生長繁殖。從20世紀(jì)40年代青霉素的率先上市起，到70年代末喹諾酮類抗菌藥的大批量投產(chǎn)，國際上已形成九大類抗生素/抗菌藥產(chǎn)品，按其上市年代順序依次為：磺胺類、青霉素與頭孢菌素（β-內(nèi)酰胺類抗生素）、四環(huán)素類、氯霉素類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽性菌素類、糖肽類和喹諾酮類（沙星類）。2000年，西方國家又開發(fā)出一種全新的合成抗菌藥——惡唑烷二酮。至此，國際醫(yī)藥市場上共有十大類抗生素/抗菌藥物。各國現(xiàn)生產(chǎn)的抗生素/抗菌藥物已達(dá)一二百個品種。目前只有幾家公司正在開發(fā)7個候選抗生素，能夠治療多重耐藥的細(xì)菌，其中大部分尚未進(jìn)入后期試驗(yàn)階段。7種候選藥物中無一對所有臨床相關(guān)耐藥革蘭陰性菌有效：（1）頭孢唑烷/三唑巴坦：抗假單胞菌頭孢菌素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合（細(xì)胞壁合成抑制劑）。（2）頭孢他啶/阿維菌素（頭孢他啶/NXL104）：抗假單胞菌頭孢菌素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合（細(xì)胞壁合成抑制劑）。（3）頭孢洛林/阿維菌素：抗MRSA頭孢菌素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合（細(xì)胞壁合成抑制劑）（4）碳青霉烯/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合（細(xì)胞壁合成抑制劑）。（5）普拉唑霉素為氨基糖苷抗生素（蛋白質(zhì)合成抑制劑）。（6）Eravacycline為靶向核糖體的合成四環(huán)素衍生物/蛋白質(zhì)合成抑制劑。（7）布里酰胺為肽防御蛋白模擬物（細(xì)胞膜破裂）。但在2020年之前，另外9個抗生素獲準(zhǔn)上市看來是難以實(shí)現(xiàn)。各國政府也出臺一系列激勵政策來推動新型抗生素的研發(fā)。美國于2011年6月推出了抗生素開發(fā)激勵法案（GAIN），2015年5月英國財政部表示牽頭組織抗生素耐藥性專項(xiàng)研究。這方面也引起了德國荷蘭印度中國高度重視。

目前大多數(shù)抗菌藥物是1940-1980年間用傳統(tǒng)方法發(fā)現(xiàn)的，隨著耐藥性和新病原體的出現(xiàn)，新藥研發(fā)必須針對問題，改變研發(fā)策略和方法。新藥創(chuàng)制正從傳統(tǒng)的以發(fā)現(xiàn)為主向現(xiàn)代的以設(shè)計為主轉(zhuǎn)換。藥效和藥代特性不好、毒副作用大，使臨床磨損率逐年增高。

在全球范圍內(nèi)，隨著人類對抗生素需求的持續(xù)增加，抗生素的市場值也在不斷攀升。據(jù)全球行業(yè)分析公司（GlobalIndustryAnalysts）的一份調(diào)查報告顯示，近年來，全球抗生素的市場值約為250-260億美元，平均年增長率保持在8%左右。由于近年來全球各國的抗生素用量一直呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢，并且一些新型抗生素的陸續(xù)上市亦將表現(xiàn)出強(qiáng)勁的增長勢頭，因此將從整體上拉動全球抗生素市場的發(fā)展，使其繼續(xù)保持逐年攀升的態(tài)勢。據(jù)預(yù)測，到2010年，全球抗生素市場的銷售額將達(dá)300億美元。

現(xiàn)階段，中國已成為全球抗生素產(chǎn)量最大的國家，尤其在一些原料藥的生產(chǎn)方面，中國擁有絕對優(yōu)勢。然而，由于中國的抗生素產(chǎn)業(yè)幾乎是靠仿制為主，并且同質(zhì)化嚴(yán)重、產(chǎn)能過剩，從而缺乏核心競爭力。因此，了解國內(nèi)外抗生素產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀，加強(qiáng)自主創(chuàng)新能力，推動產(chǎn)業(yè)從“中國制造”向“中國智造”升級，已成為當(dāng)前中國抗生素行業(yè)的一項(xiàng)迫切要求。

由于抗生素在醫(yī)療及養(yǎng)殖領(lǐng)域的大量使用，甚至濫用，抗生素耐藥性這一進(jìn)化過程被大大加快，導(dǎo)致抗生素耐藥性的不斷發(fā)展，在人類致病菌、動物致病菌、動物腸道傳染病原體及人與動物共生菌中都出現(xiàn)了抗生素耐藥性，并且由單一耐藥性發(fā)展到多重耐藥性。近年來，耐藥性病原菌特別是多重耐藥菌的增多與人類研發(fā)新型抗生素進(jìn)展緩慢間的矛盾日益凸顯。根據(jù)英國首相專門任命的一個獨(dú)立研究委員會的報告指出：如果抗生素耐藥性得不到有效控制，至2050年全球每年耐藥感染的死亡人數(shù)可達(dá)1 000萬，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出癌癥所導(dǎo)致的死亡數(shù)?；诖耍兄菩碌目股仄仍诿冀?。