董卓

【摘要】近些年，由于臨床大量使用抗真菌藥物，其不僅增加了真菌的耐藥性，還對患者的病情康復(fù)和生命安全產(chǎn)生了嚴(yán)重威脅。而當(dāng)前首要的任務(wù)是開發(fā)廣譜、高效、安全的新型抗菌藥物。因此本文即對抗真菌藥物作用靶點機(jī)理與新藥的研發(fā)進(jìn)行闡述和分析，以期為研發(fā)新型抗真菌藥物提供一定的參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】抗真菌藥物；作用靶點；機(jī)理；新藥研發(fā)

【中圖分類號】R96 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.07..01

目前在臨床上，真菌感染發(fā)病率相對較高，且極大的引起了人們的重視和關(guān)注。真菌感染根據(jù)國際醫(yī)學(xué)界通行標(biāo)準(zhǔn)可分為三類，即系統(tǒng)性、皮膚、淺表性等真菌病，其中病情較為嚴(yán)重者為系統(tǒng)性真菌病，其會危及患者生命，而其病因主要為機(jī)體免疫功能受損。而針對真菌感染，臨床主要采取抗真菌藥物加以治療，而根據(jù)結(jié)構(gòu)可將藥物分為嘧啶類、環(huán)吡司胺類、甲嗎啉類、丙胺類、氮唑類、氨基酸類、核苷酸類、糖脂類、脂肽類、多烯類、稠環(huán)芳香族類。而根據(jù)作用機(jī)理分為作用于真菌蛋白質(zhì)合成、真菌核苷酸、真菌細(xì)胞膜、真菌細(xì)胞壁等。因此本文特將抗真菌藥物作用靶點機(jī)理與新藥的研發(fā)綜述如下。

1 抗真菌藥物作用靶點機(jī)理

1.1 抑制真菌細(xì)胞壁合成

人類細(xì)胞與真菌細(xì)胞的主要不同點在于真菌的細(xì)胞壁，而其以甘露醇糖蛋白、幾丁質(zhì)、葡聚糖等為主要組成成分。作為抗真菌藥物的作用靶點，真菌細(xì)胞壁受到了廣泛關(guān)注，且通過對其組成成分的合成進(jìn)行干擾和抑制，則能對真菌實現(xiàn)有效的抑制和殺滅。而抗真菌藥物可分為作用于甘露聚糖的藥物、作用于幾丁質(zhì)合成酶的藥物、作用于葡聚糖合成酶的藥物等[1]。

1.2 影響真菌細(xì)胞膜功能

在真菌細(xì)胞膜中，其包含的成分主要為固醇、鞘脂類、磷脂類等，以為各種功能蛋白提供基質(zhì)結(jié)構(gòu)。而人體細(xì)胞膜固醇成分主要為膽固醇，而真菌則為麥角甾醇?？拐婢幬镒饔糜谡婢?xì)胞膜時，其可結(jié)合細(xì)胞膜內(nèi)的固醇類物質(zhì)，且與膽固醇相比，其對麥角甾醇的親和力高出10倍，且細(xì)胞膜脂質(zhì)在結(jié)合后呈雙層多孔狀[2]。

1.3 影響真菌細(xì)胞蛋白質(zhì)

真菌作為一種真核生物，其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路類似于哺乳動物。而抗真菌藥物對真菌細(xì)胞蛋白質(zhì)的影響主要表現(xiàn)為抑制蛋白磷酸酶或蛋白激酶信號通路，且對這兩種酶的作用相反，即分別為去磷酸化抑制底物磷酸化，所以在調(diào)控和轉(zhuǎn)導(dǎo)真菌信號方面具有十分重要的作用。所以一些可對真菌蛋白磷酸酶或者蛋白激酶信號通路加以抑制的化合物，則能發(fā)揮出一定的抗真菌作用。

2 新型抗真菌天然產(chǎn)物的研發(fā)

2.1 中草藥天然抗真菌藥物

近幾年，中草藥抗真菌作用的發(fā)展獲得了較大進(jìn)步，這主要依賴于植物化學(xué)的發(fā)展。中草藥中分離與鑒定后得到的蛋白質(zhì)、酮類、皂苷、萜類等均為抗真菌有效成分。

有研究顯示，真菌結(jié)構(gòu)可經(jīng)中草藥加以破壞，從容過對其大分子生物合成以及真菌結(jié)構(gòu)加以阻斷，進(jìn)而對其能量代謝進(jìn)行干擾。而中草藥也可經(jīng)人體免疫功能調(diào)節(jié)而抑制真菌，或經(jīng)其他抗真菌藥物增效作用將真菌殺滅。有關(guān)學(xué)者通過對五倍子、大黃、黃芩、七葉一枝花、知母、黃連等藥物對新生隱球菌、白色念珠菌的抑制作用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，50%乙醇提出上述中藥后，所獲得的提取物均能抑制新生隱球菌、白色念珠菌，但其生物活性物質(zhì)未加以明確[3]。

2.2 海洋天然抗真菌藥物

通過生物勘探海洋天然產(chǎn)物后發(fā)現(xiàn)，其中可用來生產(chǎn)藥物的資源非常豐富，而其中可用于研發(fā)抗真菌藥物的主要分為四類，即包括脂肪酸酯、生物堿、大環(huán)內(nèi)酯、劇痛等。其中多數(shù)已在早期臨床或臨床前研究中獲得了良好發(fā)展，而已經(jīng)上市的藥物如阿糖胞苷。有關(guān)學(xué)者對海藻類進(jìn)行不同溶劑萃取，即甲醇、乙醇和水-三氯甲烷-己烷、二氯甲烷、三氯甲烷等，通過在抗真菌活性試驗中應(yīng)用不同的提取物，結(jié)果表明，其最低抑菌質(zhì)量濃度（MIC）：對酵母為8.00～16.0 μg/mL；對皮膚癬菌為0.03～16.00 μg/mL；而對犬小芽胞菌具有最大抑菌活性，且MIC為0.03 μg/mL[4]。這些活性組方的發(fā)現(xiàn)，不僅為發(fā)現(xiàn)新型抗真菌藥物提供了一定基礎(chǔ)，且也不斷豐富了抗真菌藥物庫。

3 結(jié) 論

綜上所述，本文通過對抗真菌藥物作用靶點機(jī)理與新藥的研發(fā)進(jìn)行闡述和分析后發(fā)現(xiàn)，抗真菌藥物更新速度相對較慢，且無法滿足未來人們對其提出的更大需求，而當(dāng)前醫(yī)學(xué)界面臨一個重大難題即為社會需要與新型抗真菌藥物的發(fā)展速度相脫節(jié)。再加上耐藥菌株的出現(xiàn)，特別是逐漸增多的深部耐藥真菌，極大的影響到了新型抗真菌藥物的研發(fā)。因此在研發(fā)新藥的過程中，其必須以發(fā)現(xiàn)新的抗真菌母核以及新的作用靶點為核心人物，要加深對抗真菌藥物作

用靶點機(jī)理的研究，這樣才能促使新藥研發(fā)獲得更大進(jìn)步。

參考文獻(xiàn)

[1] 劉曉環(huán)，張朝暉.抗真菌藥物作用靶點機(jī)理及新藥研發(fā)進(jìn)展[J].藥物分析雜志，2015，35（02）：193-202.

[2] 黃 鑫，劉 穎，陳思敏，安毛毛，姜遠(yuǎn)英.基于新靶點的抗真菌藥物研究進(jìn)展[J].中國真菌學(xué)雜志，2015，10（03）：175-181.

[3] 謝海偉，楊賢松，呂超田，柯春林.抗真菌藥物及其作用機(jī)制研究[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2015，27（12）：1477-1479+1488.

[4] 徐 波，蔣 琰，張萬年，盛春泉.抗真菌藥物靶標(biāo)及其抑制劑的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)實踐雜志，2013，31（05）：321-325+379.

本文編輯：吳宏艷