周葉　鐘警

【摘要】乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，盡管在早期診斷及治療方面取得了進(jìn)展，但在全世界范圍內(nèi)每年的死亡人數(shù)已達(dá)到450 000人，是僅次于肺癌死亡人數(shù)的第二大腫瘤[1]?；瘜W(xué)治療（即化療）是通過(guò)化學(xué)藥物靶向破壞腫瘤細(xì)胞從而產(chǎn)生療效。但目前化療耐藥成為了治療乳腺癌的主要障礙。本文主要綜述了減少乳腺癌化療耐藥性的方法及其預(yù)測(cè)標(biāo)記物研究的進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌；化療耐藥；機(jī)制；預(yù)測(cè)標(biāo)志物

【中圖分類(lèi)號(hào)】R737.31 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2018.07..03

目前乳腺癌的治療分為局部治療與全身治療兩種模式。而今天我們所說(shuō)的化療就是全身治療的一種，它是利用化學(xué)藥物破壞腫瘤細(xì)胞從而對(duì)術(shù)前縮小或消滅病灶，術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移起著不可取代的作用。雖然多西紫杉醇，他莫昔芬，順鉑，卡鉑，阿霉素，吉西他濱，米托蒽醌等各種化療藥物能夠一定程度上改善患者的總體生存和生活質(zhì)量，但對(duì)于IV期乳腺癌患者5年生存率仍然很低（20%）[2]?；熌退幮杂绊懥嗽谂R床中靶向治療和常規(guī)治療的效果從而成為了臨床治療中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。因此，迫切需要通過(guò)了解乳腺癌化療耐藥有關(guān)機(jī)制從而發(fā)現(xiàn)減少化療耐藥性、提高化療有效性的新療法，探索預(yù)測(cè)化療耐藥的標(biāo)記物，以幫助改善乳腺癌治療及預(yù)后。

1 簡(jiǎn)述乳腺癌化療耐藥機(jī)制

經(jīng)典化療耐藥的機(jī)制包括A.增強(qiáng)細(xì)胞增殖正性調(diào)節(jié)劑的活性如癌基因[3]。B.腫瘤抑制基因的喪失。C.凋亡調(diào)控因子的失活如Bcl-2Bax，通過(guò)對(duì)凋亡途徑的調(diào)節(jié)，使得細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)凋亡的化療藥物不敏感[4]。D.增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的存活能力。E.代謝酶系統(tǒng)改變使藥物解毒或失活[5]；除了經(jīng)典的化療耐藥機(jī)制外，環(huán)境介導(dǎo)的藥物抗性（environment mediated-drug resistance，EMDR）也極大程度上影響著化療耐藥性的生成，其形成是基于腫瘤細(xì)胞與周?chē)h(huán)境之間相互作用的關(guān)系。環(huán)境介導(dǎo)的藥物抗性分為：可溶性因子介導(dǎo)的耐藥性和細(xì)胞粘附介導(dǎo)的藥物抗性?xún)深?lèi)，二者通過(guò)腫瘤微環(huán)境分泌炎癥介質(zhì)（如白細(xì)胞介素-6）激活腫瘤細(xì)胞增殖途徑，形成細(xì)胞外基質(zhì)保護(hù)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗化療藥物，并合成抗凋亡因子以促進(jìn)周?chē)[瘤細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)[6]；通過(guò)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，將抗癌藥物泵出細(xì)胞外，防止腫瘤細(xì)胞中的藥物積累來(lái)促進(jìn)耐藥性[7]。

2 減少化療耐藥性的研究進(jìn)展

2.1 Nrf2是細(xì)胞

Nrf2是細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑和解毒酶的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子并且參與了ATP依賴(lài)性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的組成。一直被視為一種“好”轉(zhuǎn)錄因子的Nrf2，雖然可以保護(hù)我們免受許多疾病的侵害，但最近研究證明了Nrf2的穩(wěn)定過(guò)表達(dá)可以導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)包括順鉑，多柔比星和依托泊苷在內(nèi)的化學(xué)治療劑的抗性增強(qiáng)[8]。Parthenolide（PN）是在艾菊中發(fā)現(xiàn)的倍半萜內(nèi)酯，以其抗炎活性而聞名，對(duì)許多癌細(xì)胞具有抑制作用[9]。研究發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)生耐藥性的乳腺癌細(xì)胞中Nrf2和相關(guān)蛋白的水平顯著增高，在耐藥性的乳腺癌細(xì)胞中加入PN不僅可以增加米托蒽醌（Mitox）和多柔比星（DOX）的細(xì)胞毒性作用，而且能抑制由米托蒽醌和多柔比星誘導(dǎo)的化療抗性的

發(fā)生[10]。

2.2 cPLA2a

cPLA2a在炎性介質(zhì)如前列腺素和白三烯的生物合成中發(fā)揮了重要的作用[11]。雖然目前cPLA2a在乳腺癌化療反應(yīng)中的作用尚不清楚。但有研究表明cPLA2a的激活介導(dǎo)了乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。當(dāng)給予乳腺癌患者多柔比星等治療后，在產(chǎn)生化療耐藥性的乳腺癌細(xì)胞株中檢測(cè)到cPLA2a水平是上調(diào)的。Pyrrophenone and RSC-3388是cPLA2a有效的抑制劑，pyrrophenone和RSC-3388單純用在乳腺癌細(xì)胞中可以產(chǎn)生輕度抑制增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、降低遷移等作用。而當(dāng)pyrrophenone和RSC-3388與多柔比星聯(lián)用時(shí)，則可以顯著增加多柔比星對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抑制作用，這樣的一個(gè)組合實(shí)現(xiàn)了對(duì)乳腺癌細(xì)胞株生長(zhǎng)、存活和遷移的近乎完全的

抑制[12]。

2.3 乳腺癌的化學(xué)耐藥性

乳腺癌的化學(xué)耐藥性與由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）調(diào)節(jié)的存活機(jī)制的激活有關(guān)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)激活不同的途徑，來(lái)增加細(xì)胞在不利條件下的存活率。當(dāng)細(xì)胞無(wú)法克服這些不利條件時(shí)，就會(huì)啟動(dòng)凋亡系統(tǒng)[13]，iNOs作為這些保護(hù)途徑所共有的重要中央樞紐[14]，通過(guò)調(diào)節(jié)ASK1/JNK細(xì)胞凋亡途徑，使得乳腺癌細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)凋亡的化療藥物不敏感。iNOS抑制劑L-NMMA，可以減少總亞硝酸鹽的iNOS產(chǎn)生，單獨(dú)使用L-NMMA對(duì)iNOS水平的影響很小，但聯(lián)合治療（多西他賽+ L-NMMA）不僅可以阻斷多西他賽誘導(dǎo)的iNOS表達(dá)的增加，還可以降低iNOS水平[15]。從而減少化療藥物耐藥性的產(chǎn)生。

2.4 癌干細(xì)胞（CSCs）

癌干細(xì)胞（CSCs）是可以自我更新并分化成不同癌癥亞型的腫瘤細(xì)胞子集。乳腺癌CSCs被認(rèn)為是乳腺癌復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，血管生成的原因。且CSCs可以對(duì)凋亡產(chǎn)生抗性，這與放化療耐藥性的產(chǎn)生有著重大的聯(lián)系。唑來(lái)膦酸（ZA）是第三代雙膦酸鹽，其通過(guò)在一些惡性腫瘤中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡而減少細(xì)胞增殖表現(xiàn)出抗腫瘤作用。ZA對(duì)乳腺癌CSCs作用的具體機(jī)制目前尚不清楚，有研究表明，ZA可以通過(guò)下調(diào)抗凋亡基因和上調(diào)促凋亡基因來(lái)促進(jìn)乳腺癌CSC細(xì)胞凋亡的內(nèi)在途徑，并引起乳腺癌耐藥性細(xì)胞死亡[16]。故ZA可能是乳腺癌化療耐藥的有效治療劑。

2.5 Wnt/β-蛋白信號(hào)傳導(dǎo)通路

Wnt/β-蛋白信號(hào)傳導(dǎo)通路通過(guò)WNT-配體與其共同受體的相互作用而激活。其中Wnt10b/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)是有致癌作用的。WNT10B配體及其下游靶標(biāo)HMGA2預(yù)示著較差的預(yù)后，并與乳腺癌化療耐藥性密切相關(guān)[17]。來(lái)源于植物麻風(fēng)樹(shù)的二萜類(lèi)Jatrophone（JA）具有獨(dú)特的氧雜螺旋核心和幾個(gè)親電子中心。其表現(xiàn)出的廣泛生物學(xué)特性包括：抗腫瘤，細(xì)胞毒性，抗炎癥，抗瘧疾和殺菌性能[18]。研究表明JA可以抑制Wnt/β-蛋白信號(hào)傳導(dǎo)通路，甚至JA比經(jīng)典的WNT抑制劑ICG-001更有效地誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制

增殖[17]。

3 簡(jiǎn)述幾種預(yù)測(cè)化療耐藥的標(biāo)記物

3.1 LINP1

LINP1中的lncRNA與乳腺癌細(xì)胞增殖，轉(zhuǎn)移和化療耐藥有關(guān)。有研究表明在耐藥細(xì)胞系中LINP1的表達(dá)增加，且將LINP1敲低會(huì)導(dǎo)致耐藥細(xì)胞活力和活動(dòng)性下降，這也就預(yù)示著LINP1在調(diào)節(jié)化療耐藥性中有潛在作用。當(dāng)用5-氟尿嘧啶和多柔比星處理的乳腺癌耐藥細(xì)胞中加入LINP1時(shí)，其誘導(dǎo)凋亡的能力顯著增加[19]。這些研究結(jié)果預(yù)示著LINP1也許可以作為乳腺癌患者化療后產(chǎn)生耐藥可能性的預(yù)測(cè)標(biāo)記物。

3.2 乳腺癌的癌癥干細(xì)胞

乳腺癌的癌癥干細(xì)胞是化療耐藥，轉(zhuǎn)移和疾病復(fù)發(fā)的主要參與者[20]。最新研究表明在給予多柔比星處理后對(duì)乳腺癌的癌癥干細(xì)胞中79個(gè)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，有3個(gè)基因上調(diào)分別是MAPK3，PRKCZ和STAT3，其中STAT3的表達(dá)增加高達(dá)8.89倍[21]。STAT3的地位被突出來(lái)，STAT3與耐藥性乳腺癌細(xì)胞之間的具體關(guān)系需要進(jìn)一步研究，但就目前而言，STAT3是乳腺癌的癌癥干細(xì)胞中與多柔比星抗性相關(guān)的分子標(biāo)簽。

3.3 ZEB1

ZEB1已被確定為調(diào)節(jié)乳腺癌分化和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，但其在調(diào)節(jié)腫瘤化療耐藥中的潛在作用尚未完全了解。ZEB1的表達(dá)與Bcl-xL和cyclin D1的表達(dá)呈正相關(guān)，而B(niǎo)cl-xL和cyclin D1是腫瘤化療耐藥機(jī)制的關(guān)鍵組成部分。有研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)ZEB1的乳腺癌患者對(duì)化療反應(yīng)不佳，且ZEB1的異位表達(dá)降低了乳腺癌對(duì)體內(nèi)諸如多柔比星的基因毒性藥物治療的反應(yīng)性。這表明ZEB1與化療耐藥相關(guān)基因有正相關(guān)關(guān)系[22]。

4 小 結(jié)

對(duì)于乳腺癌治療，使用諸如抗代謝物，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和蒽環(huán)類(lèi)抗生素等藥物的基因毒性化療是主要途徑，其通過(guò)誘導(dǎo)不可修復(fù)的DNA損傷破壞癌細(xì)胞。而基因毒性藥物治療失敗的主要原因是由于腫瘤細(xì)胞中DNA自我修復(fù)增強(qiáng)和由于治療所誘導(dǎo)的化療耐藥性[23]。通過(guò)對(duì)耐藥機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)化療耐藥相關(guān)調(diào)節(jié)因子，從而開(kāi)發(fā)新的治療策略來(lái)提高化療的有效性并降低耐藥率，對(duì)于現(xiàn)如今頻發(fā)的乳腺癌耐藥治療現(xiàn)狀有著極其重大的作用。與此同時(shí)，預(yù)測(cè)抗腫瘤反應(yīng)的生物標(biāo)志物的探尋亦是乳腺癌耐藥性研究中值得我們更進(jìn)一步探索的重要方面。

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本文編輯：吳宏艷