劉 赟

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州 510370）

奧氮平作為新型抗精神病藥物，因其具有錐體外系不良反應(yīng)小、療效顯著的優(yōu)勢(shì)而廣泛運(yùn)用于精神分裂癥的治療中。有研究結(jié)果顯示，奧氮平治療精神分裂癥的有效率為84.9%，PANSS 總分減分率為44.6%[1]。但是相比其他抗精神病藥，奧氮平在臨床使用中更容易導(dǎo)致以血糖、血脂升高、體質(zhì)量增加為特征的代謝綜合征（MS），這種不良反應(yīng)嚴(yán)重影響了患者的身體健康和生活質(zhì)量，是患者拒服藥物的原因之一[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MS的發(fā)病是由于先天稟賦不足或后天過(guò)食膏粱厚味，損傷脾胃的運(yùn)化功能，脾虛則水谷精微不化其正，潴留停聚體內(nèi)，釀成痰濕，水濕不化，津液不布，形成痰濕蘊(yùn)結(jié)，反過(guò)來(lái)又進(jìn)一步阻礙脾胃的運(yùn)化功能，形成惡性循環(huán)。故代謝綜合征的基本病機(jī)為痰濕內(nèi)蘊(yùn)。而臨床研究表明溫膽湯對(duì)代謝綜合征療效顯著[3-4]，對(duì)糖尿病[5-6]、高脂血癥[7-8]、肥胖[9]均有很好的治療作用，在動(dòng)物基礎(chǔ)研究中也提示溫膽湯對(duì)大鼠的糖尿病[10]、胰島素抵抗[11]、高血脂[12]及肥胖[13-14]具有調(diào)節(jié)作用。但是對(duì)于溫膽湯治療奧氮平所致代謝綜合征，目前缺乏相關(guān)的臨床研究。故本研究通過(guò)設(shè)立運(yùn)用溫膽湯加減配合奧氮平的治療組與單純使用奧氮平治療的對(duì)照組，對(duì)比2組治療前和治療后不同時(shí)間段的糖脂代謝、肥胖相關(guān)指標(biāo)，從而觀察溫膽湯加減對(duì)奧氮平所致的代謝綜合征的療效，為臨床運(yùn)用提供理論基礎(chǔ)。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《ICD-10精神與行為障礙分類(lèi)》[15]中的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》第2版中癲病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）有癲病或類(lèi)似疾病的家族史；2）素日性格內(nèi)向，有性急易怒，或多疑多慮，焦慮膽怯，或憂愁悲郁，甚至憤恨等情志內(nèi)傷，近期有情志刺激、意欲不遂等誘發(fā)因素；3）以精神抑郁、表情淡漠、沉默癡呆、語(yǔ)無(wú)倫次或喃喃自語(yǔ)、靜而少動(dòng)、妄見(jiàn)妄聞等癥狀為主要臨床特征；4）非中毒、熱病及藥物原因所致；5）頭顱CT及其他輔助檢查無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。具備以上3）4）項(xiàng)，參考1）2）5）項(xiàng)即可診斷為癲病。

1.1.3 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《國(guó)家中醫(yī)藥管理局‘十二五’重點(diǎn)專(zhuān)科協(xié)作組癲?。ň穹至寻Y）診療方案》中關(guān)于癲病痰濕內(nèi)阻證的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：情感淡漠，沉默癡呆，少語(yǔ)或不語(yǔ)，記憶減退，肢體困乏，懶散被動(dòng)，意志減退，納呆，大便稀溏；舌體胖或有齒痕，舌苔白膩，脈滑或沉緩。應(yīng)具備痰濕內(nèi)阻證證候中5項(xiàng)癥狀以上。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合《國(guó)際疾病分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)》中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）符合《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中癲病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；3）符合《國(guó)家中醫(yī)藥管理局‘十二五’重點(diǎn)專(zhuān)科協(xié)作組癲?。ň穹至寻Y）診療方案》中痰濕內(nèi)阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)；4）適合單一使用奧氮平抗精神病治療的患者；5）性別不限，年齡在18周歲以上，60周歲以下；6）受試者知情，自愿簽署知情同意書(shū)。如以上任何一個(gè)答案為“否”，此受試者不能參加。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 有糖尿病、糖耐量異常、高脂血癥等糖脂代謝異常疾病者；有服用藥物、感染等影響糖脂代謝功能的各種因素者；重大軀體疾病史者；排除藥物及酒精依賴者。

1.4 一般資料 選取2015年3月－2016年12月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院中醫(yī)科住院的精神分裂癥患者100人，隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組（采用區(qū)組隨機(jī)方法，保證2組病例數(shù)相同，事先用SAS統(tǒng)計(jì)分析軟件制訂隨機(jī)方案，患者編號(hào)寫(xiě)在不透光信封表面，隨機(jī)組別密封于信封內(nèi)），2組各50人。其中試驗(yàn)組男24例，女26例，平均年齡（32.5±7.1）歲，病程（5.32±2.65）年，BMI值（22.61±1.93）mmol/L；對(duì)照組男25例，女25例，平均年齡（33.2±6.7）歲，病程（5.47±2.13）年，BMI值（23.02±2.19）mmol/L。本研究已在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過(guò)，倫理編號(hào)：（2014）第（113）號(hào)，并在其監(jiān)督下進(jìn)行。

2 方法

2.1 研究方法 2組均服用奧氮平（歐蘭寧，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：160106），初始劑量為5 mg/d，1周內(nèi)加至治療劑量（10～20 mg/d），用法均為睡前服用。試驗(yàn)組加用溫膽湯治療（廣州采芝林藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，中藥飲片）。溫膽湯組成：竹茹10 g，枳實(shí)15 g，法半夏15 g，陳皮10 g，茯苓25 g，炙甘草5 g，生姜10 g，大棗10 g。水煎服，1劑/d，早晚分服。治療周期為3個(gè)月。

2.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法 2組分別在治療前及治療后1、2、3月采集清晨6:00空腹肘靜脈血液5 mL，離心后取血清在-20℃低溫保存，采用HA-8160糖化血紅蛋白儀及I4000糖尿病二項(xiàng)儀（雅培生產(chǎn)）對(duì)患者的糖代謝指標(biāo)（包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、糖化血清蛋白、血清胰島素、C肽），AU-5800全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼公司生產(chǎn)）對(duì)脂代謝指標(biāo)（包括總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白）及安全性指標(biāo)（血常規(guī)、肝腎功能）進(jìn)行檢測(cè)，早飯后檢測(cè)餐后2 h指尖血糖。清晨7:00時(shí)采用同一個(gè)電子秤及軟尺對(duì)2組患者肥胖指標(biāo)（包括體質(zhì)量、腰圍、臀圍、BMI值）進(jìn)行檢測(cè)，當(dāng)場(chǎng)有另1名研究者進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核對(duì)，同時(shí)進(jìn)行心電圖檢測(cè)，記錄不良事件。

2.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，患者治療前后及組間數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測(cè)量協(xié)方差分析，所有數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)正態(tài)型變換后成正態(tài)分布，不滿足球形檢驗(yàn)以多元方差分析結(jié)果為準(zhǔn)，滿足球形檢驗(yàn)以一元方差分析結(jié)果為準(zhǔn)。2組間基線數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，顯著性水平a = 0.05或a = 0.01。

3 結(jié)果

最終100名患者均順利完成試驗(yàn)，無(wú)脫落失訪。治療前試驗(yàn)組和對(duì)照組組間統(tǒng)計(jì)結(jié)果：年齡（T =-0.51，P= 0.61），病程（T= -0.31，P=0.756），BMI（T= -0.99，P= 0.32），性別（χ2= 0.04，P= 0.841），P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故2組基線水平基本一致。

3.1 糖代謝指標(biāo) 2組治療后空腹血糖、餐后2 h血糖、血清胰島素均較治療前顯著升高（P＜0.05或P＜0.01）；空腹血糖對(duì)照組較試驗(yàn)組升高更快；2組間比較，空腹血糖、餐后2 h血糖、血清胰島素試驗(yàn)組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。糖化血紅蛋白、糖化血清蛋白及C肽治療前后及2組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

3.2 脂代謝指標(biāo) 治療后2組總膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白較治療前均顯著升高（P＜0.05或P＜0.01）；對(duì)照組高密度脂蛋白較治療前顯著降低（P＜0.01），試驗(yàn)組變化不明顯（P＞0.05）。2組間比較，總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白治療后比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。見(jiàn)表2。

3.3 肥胖指標(biāo) 治療前后2組體質(zhì)量、腰圍、腰臀比較治療前均顯著升高（P＜0.05或P＜0.01），對(duì)照組BMI值較治療前顯著升高（P＜0.05），試驗(yàn)組變化不明顯（P＞0.05）。2組間比較體質(zhì)量、腰圍、腰臀比及BMI值治療后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表1 2組糖代謝指標(biāo)比較（±s ，n = 50）

表1 2組糖代謝指標(biāo)比較（±s ，n = 50）

注：與治療前比較，# P＜0.05，## P＜0.01；與對(duì)照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

組 別 時(shí)間 空腹血糖/(mmol/L) 餐后2h血糖/(mmol/L)糖化血紅蛋白/ %糖化血清蛋白/(mmol/L)血清胰島素/(uIU/mL) C肽/(ng/mL)試驗(yàn)組治療前 4.81±0.42 7.52±0.63 5.23±0.22 1.67±0.12 5.65±1.36 2.66±1.28治療 1 月后 4.83±0.53 8.26±0.72# 5.24±0.33 1.72±0.15 7.72±1.63# 2.51±1.28治療2月后 4.87±0.85 8.84±0.89##△ 5.31±0.28 1.73±0.14 9.61±2.87##△ 2.53±1.43治療3月后 5.02±0.95#△ 9.57±0.85##△△ 5.35±0.30 1.71±0.29 13.69±3.56##△△ 2.36±1.33對(duì)照組治療前 4.76±0.56 7.86±0.51 5.18±0.27 1.65±0.07 5.81±1.47 2.23±1.42治療 1 月后 4.80±0.73 8.53±0.86# 5.21±0.31 1.69±0.13 7.84±1.86# 2.73±1.34治療 2 月后 4.92±0.91# 9.21±0.82## 5.28±0.34 1.72±0.18 10.23±2.84## 2.67±1.52治療 3 月后 5.18±0.92## 11.02±1.21## 5.36±0.38 1.73±0.24 15.95±4.49## 2.01±1.02

表2 2組脂代謝指標(biāo)比較（±s ，n = 50） mmol/L

表2 2組脂代謝指標(biāo)比較（±s ，n = 50） mmol/L

注：與治療前比較，# P＜0.05，## P＜0.01；與對(duì)照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

組 別 時(shí)間 總膽固醇 三酰甘油 高密度脂蛋白 低密度脂蛋白試驗(yàn)組治療前 3.98±0.37 1.16±0.22 2.87±0.46 2.73±0.15治療1月后 4.62±0.42 1.31±0.56△ 2.90±0.35 2.85±0.18治療2月后 5.87±0.55a 1.96±0.68#△ 2.72±0.48△ 3.13±0.13△治療3月后 6.02±0.93##△ 2.10±0.73##△△ 2.55±0.32△△ 3.41±0.25#△△對(duì)照組治療前 4.02±0.32 1.17±0.24 2.79±0.27 2.85±0.09治療1月后 4.94±0.64 1.80±0.33a 2.61±0.30 2.93±0.20治療2月后 6.52±0.52# 2.28±0.82## 2.24±0.39# 3.82±0.15#治療3月后 7.78±0.98## 2.87±0.95## 1.42±0.42## 4.63±0.28##

表3 2組肥胖指標(biāo)比較（±s ，n = 50）

表3 2組肥胖指標(biāo)比較（±s ，n = 50）

注：與治療前比較，# P＜0.05，## P＜0.01；與對(duì)照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

組 別 時(shí)間 體質(zhì)比 BMI值/(mmol/L)試驗(yàn)組治療前 65.33±5.58 73.14± 9.23 91.25± 8.74 0.80±0.11 22.61±1.93治療 1 月后 66.63±6.58 75.51±10.56 91.82± 9.87 0.82±0.13 23.06±2.28治療2月后 67.45±4.42 76.56±11.68 92.74±10.35 0.82±0.14△ 23.34±1.53治療3月后 69.33±6.63#△ 78.10±12.66#△ 92.55±10.55 0.84±0.18#△ 23.99±2.29△對(duì)照組治療前 66.52±6.33 72.87± 9.27 90.73± 7.83 0.80±0.12 23.02±2.19治療 1 月后 68.43±4.37 76.50±10.33 90.83± 9.38 0.83±0.15 23.68±1.51治療 2 月后 70.86±6.83# 78.62±10.82# 91.73±10.58 0.85±0.17# 24.52±2.36治療 3 月后 73.63±8.34## 80.93±11.53## 92.22±10.47 0.87±0.20## 25.48±2.88#

3.4 不良反應(yīng) 在3個(gè)月的治療過(guò)程中，對(duì)照組及試驗(yàn)組中各出現(xiàn)2例肝功能異?；颊摺Ｒ蚧颊呒韧鶡o(wú)肝炎病史，未服用其他可能導(dǎo)致肝功能異常的藥物，故考慮為奧氮平所致肝功能異常可能性大，經(jīng)過(guò)護(hù)肝治療后均已痊愈。

4 討論

在長(zhǎng)期服用抗精神病藥所致的代謝綜合征患者中，常見(jiàn)體型肥胖、舌苔厚膩等痰濕內(nèi)阻之癥，考慮導(dǎo)致痰濕的病因可能與患者服用抗精神病藥后食欲旺盛，嗜食肥甘厚味，活動(dòng)減少，睡眠增多等因素有關(guān)。馬海峰[16]對(duì)代謝綜合征患者進(jìn)行中醫(yī)體質(zhì)研究，結(jié)果表明痰濕體質(zhì)患者占比例最多。目前對(duì)中藥 治療抗精神病藥所致的代謝綜合征的相關(guān)研究較少，所報(bào)道的研究多以化痰祛濕為治法。如陳曉玲[17]使用六郁湯和二陳湯合桃紅四物湯治療60例非典型抗精神病藥所致代謝綜合征患者，在經(jīng)過(guò)12周的治療之后，中藥治療組患者的血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、血糖、收縮壓和舒張壓較治療前有了明顯的改善，與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），治療組糖化血紅蛋白、收縮壓、舒張壓等明顯改善程度要比對(duì)照組好，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。李雅忠等[18]使用以二陳湯為主方的脂糖消顆粒治療精神分裂癥伴代謝綜合征100例，治療后空腹血糖、三酰甘油、高密度脂蛋白、腰圍及BMI顯著改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。綜上所述，目前的研究表明，抗精神病藥所致的代謝綜合征以痰濕為主要證型，或兼夾有血瘀、氣郁，以祛濕化痰為主要治法可取得較好的療效。

溫膽湯出自孫思邈的《備急千金要方》。汪昂在《醫(yī)方集解·和解之劑》中對(duì)此方進(jìn)行了分析：“橘、半、生姜之辛溫，以之導(dǎo)痰止嘔，即以之溫膽；枳實(shí)破滯，茯苓滲濕，甘草和中；竹茹開(kāi)胃土之郁，清肺金之燥，涼肺金即所以平肝木也?！笨咕癫∷幩碌拇x綜合征的痰濕內(nèi)阻證患者的中醫(yī)病機(jī)為痰濕內(nèi)阻，阻滯氣機(jī)，郁而化熱，而使用溫膽湯可化痰祛濕、行氣破滯、清解郁熱，在臨床運(yùn)用中發(fā)現(xiàn)其對(duì)緩解代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展具有良好的療效。

既往的研究表明，溫膽湯及其加減方對(duì)代謝綜合癥有明確的療效。如朱章志對(duì)黃連溫膽湯治療代謝綜合癥的研究進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。研究結(jié)果表明，治療組能一定程度上改善血糖、血脂、血壓，降低患者BMI，改善中醫(yī)證候總積分、尿微量白蛋白及血漿NO、ET、PGI2水平，且不良反應(yīng)發(fā)生率低[19]。隋艷波[20]及劉洪雙[21]在各種臨床研究中都證實(shí)了溫膽湯對(duì)代謝綜合癥的療效。相關(guān)表觀遺傳學(xué)研究表明，溫膽湯干預(yù)肥胖的作用機(jī)制與調(diào)控代謝相關(guān)的細(xì)胞因子和改變代謝相關(guān)基因甲基化狀態(tài)有關(guān)[22]。但此類(lèi)研究的對(duì)象為原發(fā)性的代謝綜合征，暫無(wú)對(duì)藥物所致的代謝綜合征的臨床研究報(bào)道。而通過(guò)本研究證實(shí)了溫膽湯對(duì)奧氮平所致的代謝綜合征也具有確切的療效，這為臨床使用溫膽湯減輕奧氮平所致的代謝綜合征提供了理論依據(jù)。

本研究觀察的時(shí)間為3個(gè)月，時(shí)間較短。糖化血紅蛋白、糖化血清蛋白為反映一段時(shí)間內(nèi)血糖升高的指標(biāo)，在本研究中提示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能由于近期血糖升高未明顯影響兩項(xiàng)指標(biāo)所致。如繼續(xù)追蹤患者半年以上，可更全面了解長(zhǎng)期服用抗精神病藥下代謝綜合癥的預(yù)后，同時(shí)可將研究范圍擴(kuò)展到利培酮、氯氮平、喹硫平等其他抗精神病藥上。下一步可深入研究溫膽湯預(yù)防和緩解代謝綜合征的機(jī)制，從分子生物學(xué)、表觀遺傳學(xué)等方面研究溫膽湯起效的原理，明確相關(guān)治療靶點(diǎn)，為臨床治療相關(guān)疾病提供指導(dǎo)和幫助。

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