柴澤民 單曉峰 王長(zhǎng)亮 田洪青

家族性良性慢性天皰瘡又名Hailey-Hailey病(HHD)，是一種罕見(jiàn)的由ATP2C1基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳性皮膚病[1-3]，其基本損害是在紅斑或正常皮膚上出現(xiàn)水皰,伴有糜爛、滲出、結(jié)痂和裂隙,可伴瘙癢或疼痛。此病易發(fā)生于皺褶部位如腋窩、腹股溝及頸部等。局部或全身的治療方案很多，如糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、他克莫司、氨苯砜、甲氨蝶呤以及阿維A等[4]，但療效不滿意，復(fù)發(fā)和局部感染常常令患者難以耐受。此外，一些侵入性方法如激光、光動(dòng)力療法、放射治療、注射A型肉毒毒素、窄波UVB及磨削手術(shù)等有一定的治療效果[5-12]。其中，放射療法治療頑固性HHD的報(bào)道引起我們的關(guān)注。

早在1959年，Saekany等[13]運(yùn)用一種低激發(fā)能量的長(zhǎng)波放射線又叫Grenz rays來(lái)治療HHD，取得了良好的效果。之后，一些學(xué)者將放療運(yùn)用到HHD的治療上，包括Grenz rays、淺層X(jué)線及電子線放療(EBRT)。其中，EBRT是由電子組成的一種特殊類型的放射線治療手段，它在超出表皮2～2.5 mm后會(huì)突然的衰減，所以其對(duì)深層的皮膚及組織沒(méi)有影響[5,17]。而許多的研究呈現(xiàn)出兩個(gè)相反的觀點(diǎn)，有的結(jié)果證明放療有益[13,15-17]，有的則認(rèn)為放療效果并不理想[14]。我們應(yīng)用低劑量的淺層X(jué)線對(duì)HHD進(jìn)行治療觀察。

1 一般資料

自2014年12月至2017年11月本院診治的5例HHD患者(年齡在48～72歲之間，平均59歲)入選本研究，所有患者病程均較長(zhǎng)(3～50年，平均22年)，根據(jù)典型皮損及組織學(xué)檢查確診為家族性良性慢性天皰瘡。皮損多累及頸部、腋下、腹股溝及會(huì)陰等部位。所有患者均使用過(guò)多種藥物治療，包括外用類固醇、抗生素及他克莫司等，系統(tǒng)運(yùn)用羅紅霉素、沙利度胺、氨苯砜、阿維A、環(huán)孢素及雷公藤等，皮損得到初步改善，但在一定時(shí)期內(nèi)，糜爛、潰瘍又會(huì)復(fù)發(fā)或加重?；颊叩囊话阗Y料見(jiàn)表1。

2 方法

患者簽署淺層X(jué)線放療知情同意書后，采用SRT-100淺層X(jué)線治療系統(tǒng)(美國(guó)Sensus Healthcare 公司生產(chǎn))進(jìn)行淺層X(jué)線放射治療。根據(jù)患者皮損部位及大小，選用合適的限光筒，確保皮損盡可能包括在放療范圍內(nèi)。正常皮膚與腺體(甲狀腺、睪丸等)使用鉛衣或鉛板遮擋。依據(jù)Saekany等[13]和Roos等[14]的2篇報(bào)道及患者初始皮損的嚴(yán)重程度和對(duì)放射線的耐受程度制定治療方案，計(jì)劃總放射劑量9～12 Gy，分3～4次給予，每周1次，管電壓設(shè)定為50KV。具體的治療方案見(jiàn)表2。

表1 臨床特征總結(jié)

表2 放射治療細(xì)節(jié)

注：FSD為皮源距；AI HVL為鋁半價(jià)層

3 結(jié)果

3例患者治療后皮疹完全消退痊愈，2例部分改善。隨訪4～35個(gè)月，無(wú)復(fù)發(fā)或病情加重的病例。

3例皮疹完全消退的患者，第1例患者在放射治療20天后隨訪，糜爛、潰瘍面治愈70%以上，但仍有部分沒(méi)有改善；2個(gè)月后的再次隨訪顯示皮損完全消退，但留有色素沉著。在之后長(zhǎng)達(dá)35個(gè)月的隨訪調(diào)查中，該患者糜爛、滲出、裂隙完全消退，色素沉著也慢慢消退至不見(jiàn)。見(jiàn)圖1。

第2例在放療結(jié)束后的第一次隨訪皮疹即完全消退，之后分別于第6個(gè)月、16個(gè)月時(shí)的隨訪均顯示皮損消退，未再?gòu)?fù)發(fā)。

最后一個(gè)皮疹完全消退的患者，在雙側(cè)腋下放療結(jié)束后1個(gè)月時(shí)進(jìn)行評(píng)估，大部分皮損改善，少部分糜爛殘留，為進(jìn)一步促進(jìn)皮損痊愈，遂增加3Gy的放療劑量，總累積劑量9Gy。第1次放療結(jié)束后4個(gè)月隨訪，腋下皮損完全消退且無(wú)復(fù)發(fā)，僅留有色素沉著，遂繼續(xù)予腹股溝處放射治療；在第6個(gè)月、8個(gè)月及16個(gè)月的隨訪過(guò)程中，腋下和腹股溝處皮損完全消退，無(wú)復(fù)發(fā)，且色素沉著漸漸消退至不見(jiàn)。

a：患者1淺層X(jué)線放療前；b：患者1淺層X(jué)線放療后

2例部分改善的患者中，第1例患者同時(shí)給予雙側(cè)腋下和腹股溝放射治療，放療結(jié)束后20天評(píng)估，約70%以上皮損有明顯改善，但20%以上仍有裂隙、糜爛面，且雙側(cè)腹股溝出現(xiàn)暫時(shí)性的紅斑反應(yīng)，遂腋下僅給予2次放療。第5個(gè)月時(shí)為加快腋下皮損愈合，再次給予腋下3Gy的放療劑量，總放射累積量同腹股溝一樣為9Gy。但第6個(gè)月、16個(gè)月時(shí)的隨訪調(diào)查仍顯示皮損未完全好轉(zhuǎn)，并留有色素沉著。

第2例未完全好轉(zhuǎn)的患者首先于腋下行淺層X(jué)線放射治療，放療結(jié)束后1個(gè)月評(píng)估時(shí)約80%皮損改善，遂繼續(xù)于腹股溝處行放射治療，劑量方案同腋下治療方案。第1次放射治療后的2個(gè)月、4個(gè)月及6個(gè)月的隨訪中，患者腋下及腹股溝處的皮損80%以上明顯改善，但是部分區(qū)域仍有少許增生性皮損，同時(shí)留有色素沉著。值得一提的是，在4個(gè)月隨訪的時(shí)候，為加快皮損好轉(zhuǎn)，患者要求增加一次放射治療，遂給予腋下及腹股溝一次劑量為3.00Gy的放射治療，兩部位累積量均達(dá)到12Gy，但是患者的皮損仍未完全好轉(zhuǎn)。

4 討論

HHD的治療沒(méi)有特效的藥物，造成了它慢性、復(fù)發(fā)性及難治性的臨床特點(diǎn)。目前有關(guān)HHD的治療分兩類：第一類是常規(guī)、傳統(tǒng)的治療，包括口服和外用抗生素、糖皮質(zhì)激素等；第二類則是侵入性、創(chuàng)傷性的治療方法，其中就包括放射療法[5]。傳統(tǒng)的治療手段往往起效慢，容易復(fù)發(fā)，給患者造成極大的困擾，而新的治療方法尚缺乏大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)。所以，探究一種快速緩解病痛、不易復(fù)發(fā)的治療方法非常重要。

Saekany等[13]進(jìn)行淺表放療(10 kV，累積1～3次，每次2～4 Gy)，累積放射劑量最高達(dá)到15Gy，其結(jié)論認(rèn)為放療有效。Roos等[14]報(bào)道2例患者(45～55 kV，4 ×2 Gy/5 ×3 Gy/10 ×2 Gy)，累積放射劑量最高達(dá)到38Gy，他們認(rèn)為雖然淺表放射治療可能暫時(shí)緩解疾病，但患者獲益是有疑問(wèn)的。這兩篇報(bào)道都是關(guān)于淺層X(jué)線治療HHD，所不同的是，一個(gè)結(jié)果有益而另一個(gè)結(jié)果卻不支持放療。之后，Narbutt等[15]于2007年報(bào)道1例采用電子線放射治療(7.5 MeV，累積10次，每次2Gy，5次/周)，總累積量達(dá)到20Gy，其結(jié)果認(rèn)為放療在治療局部HHD有效但并不影響一般病程。隨后，Narbutt等[16]在2010年繼續(xù)報(bào)道了3例采用電子線放射治療(6～8 MeV，累積10次， 每次2Gy，5次/周)家族性良性慢性天皰瘡患者，其結(jié)論和之前的一致，均認(rèn)為電子線放療是有效的，但是不影響HHD的一般病程。在這之后，Graham等[17]于2016年報(bào)道了2例電子束放射治療(累積10次，每次2Gy，累積量20Gy)頑固性HHD患者，他們的結(jié)論電子束放射治療是一種有效的治療頑固性HHD的方法，應(yīng)該被應(yīng)用到HHD的輔助治療里。

X線是一種高能量的電離電磁輻射，可對(duì)雙鏈DNA產(chǎn)生致命的破壞效果，當(dāng)X線為生物組織吸收時(shí)，原子將發(fā)射出一個(gè)電子，在局部釋放大量能量，其結(jié)果造成正在復(fù)制、分裂的細(xì)胞發(fā)生死亡或者導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂[18]。而這可能是淺層X(jué)線治療HHD的機(jī)理，比如細(xì)胞死亡造成表皮細(xì)胞過(guò)度增殖被抑制或者造成免疫抑制等[17]。我們的5例患者只接受了最高累積放射量12Gy的淺層X(jué)線放療，總體上效果明顯。在隨訪的4～35個(gè)月中，除了色素沉著外，皮損均未復(fù)發(fā)或加重。和之前報(bào)道的累積放射量20～38Gy效果有所差別，特別是Roos等報(bào)道的2例患者，他們認(rèn)為低劑量(4×2.00 Gy，5×3.00 Gy，累積劑量8～15Gy)似乎無(wú)效，于是增加放射累積量，然而效果不明顯，放射累積量的增加并沒(méi)有對(duì)疾病產(chǎn)生遞加的好處。我們猜測(cè)這種結(jié)果可能是進(jìn)行療效評(píng)估的時(shí)機(jī)以及隨訪的時(shí)間長(zhǎng)度不同造成的。

因?yàn)榧膊”旧淼奶攸c(diǎn)以及患者的依從性和耐受性不高，我們沒(méi)能進(jìn)行患者的左右側(cè)自身對(duì)照，而是給患者同時(shí)在患病的兩側(cè)進(jìn)行放療。這導(dǎo)致了我們的結(jié)果不能精準(zhǔn)的反應(yīng)患者疾病治療的具體情況，而只能提供一定的參考。另外，放療的不良反應(yīng)包括短暫的紅斑反應(yīng)，照射部位的色素沉著以及患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)。我們的研究中僅有1例患者出現(xiàn)暫時(shí)性紅斑反應(yīng)，4例患者曾出現(xiàn)過(guò)色素沉著。因?yàn)檎丈鋭┝啃〉脑?，本研究結(jié)束時(shí)尚未發(fā)現(xiàn)有患者出現(xiàn)皮膚癌的情況。

總之，依據(jù)之前文獻(xiàn)的基礎(chǔ)和我們的結(jié)果，淺層X(jué)線放療可以是本病的一個(gè)新的治療手段，而低劑量的淺表放療對(duì)于本病可能是更好選擇。當(dāng)然，對(duì)于這種慢性、復(fù)發(fā)性及自發(fā)緩解性的皮膚病，淺層X(jué)線還需要長(zhǎng)期更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯俊?/p>

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