陳志龍,, , ,,武亮

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,河南 鄭州 450014)

卵巢惡性腫瘤是婦科常見的3大惡性腫瘤之一，上皮性惡性腫瘤占大部分，嚴(yán)重威脅女性健康。但因卵巢位于盆腔深部，早期診斷，發(fā)病時(shí)多數(shù)都是晚期。提高卵巢癌的早期診斷對于改善卵巢癌患者的預(yù)后有重大意義，因此卵巢腫瘤術(shù)前良惡性鑒別診斷是目前的研究熱點(diǎn)，但尚缺乏有效的篩查手段。

血清中癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)是目前國內(nèi)、外臨床上應(yīng)用最廣泛的卵巢上皮性腫瘤標(biāo)志物，廣泛用于鑒別診斷卵巢腫瘤，監(jiān)測治療后病情進(jìn)展以及判斷預(yù)后等，但在早期病例的敏感性不強(qiáng)，而且總體特異性不高[1]。近年來，人附睪蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)已經(jīng)成為診斷卵巢惡性腫瘤的一種新型腫瘤標(biāo)志物。由于HE4基因在卵巢癌組織中高度表達(dá)，在卵巢癌旁正常組織中不表達(dá)，并且在早期卵巢癌組織中呈不同程度的表達(dá)上調(diào), 診斷特異性較好[2]。為進(jìn)一步提高診斷率，國外學(xué)者綜合血清學(xué)標(biāo)志物、超聲檢查、絕經(jīng)狀況，建立了數(shù)學(xué)模型：惡性風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(risk of malignancy index ，RMI)[3]和卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)模型(risk of ovarian malignacy algorithm， ROMA)[4]。由于超聲評分主觀性較強(qiáng)，同時(shí)不同研究者對絕經(jīng)的定義不一致可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差。目前關(guān)于ROMA、RMI是否較單一指標(biāo)具備更好的卵巢腫瘤良惡性鑒別診斷能力仍然存在爭議[5-6]。研究[7]發(fā)現(xiàn)HE4隨著年齡的增加而升高,而且不受月經(jīng)周期的影響。因此，Karlsen等[8]提出了基于患者血清CA125、HE4水平及年齡的預(yù)測模型-哥本哈根指數(shù)(Copenhagen index，CPH-I)，證實(shí)其鑒別上皮性卵巢癌和卵巢良性腫瘤的能力與ROMA、RMI基本一致。作為新的預(yù)測卵巢惡性腫瘤的數(shù)學(xué)模型，國內(nèi)極少開展應(yīng)用CPH-I，是否適用于中國人群，是否較CA125、HE4具有更高鑒別診斷價(jià)值尚未得到驗(yàn)證。本文通過回顧性分析180例卵巢上皮性腫瘤患者的臨床資料，探討CPH-I在鑒別卵巢上皮性腫瘤良惡性中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1研究對象收集2015年1月至2017年12月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診，手術(shù)病理確診為卵巢上皮性腫瘤的患者進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：入院前未予以任何抗腫瘤治療；排除標(biāo)準(zhǔn)：病例資料缺失，如CA125、HE4、月經(jīng)狀態(tài)；合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、盆腔炎性疾病、妊娠、其他惡性腫瘤等；既往卵巢手術(shù)史?？偣布{入180例患者，其中上皮性卵巢癌91例，上皮性卵巢良性腫瘤89例。

1.2研究方法收集所有患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)、病理類型、血清CA125值、血清HE4值等?；颊逤PH-I和預(yù)測概率值(PP)則根據(jù)公式計(jì)算：CPH-I=-14.0647+1.064 9×log2(HE4)+0.605 0×log2(CA125)+0.267 2×年齡/10，PP(%)=e(CPH-I)/[1+e(CPH-I)]，如>7.0%即認(rèn)為高風(fēng)險(xiǎn)。而血清CA125、HE4判斷患者卵巢風(fēng)險(xiǎn)的臨界值則基于Xu等[9]調(diào)查對象的研究結(jié)果，依據(jù)月經(jīng)狀態(tài)，分別設(shè)定為60.0 u·mL-1、70.0 pmol·L-1(未絕經(jīng))和35.0 u·mL-1、84.6 pmol·mL-1(已絕經(jīng))，大于上述臨界值即為高風(fēng)險(xiǎn)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料呈非正態(tài)分布者，以M(P25～P75)表示，兩兩比較用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，比較用χ2檢驗(yàn)，以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，采用McNemar檢驗(yàn)進(jìn)行不同方法間敏感性、特異性的兩兩比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1一般資料良性與惡性組中位年齡分別為38.00(27.00～53.00)、54.00(50.00～63.00)歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-60.343，P<0.001)；良性與惡性組年齡≥45歲比例分別為32.58%、81.32%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20 408.872，P<0.001)；良性與惡性組已絕經(jīng)患者比例分別為23.60%、63.74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20 408.872，P<0.001)。見表1。

2.2各組血清CA125、HE4及CPH-I的PP值各組血清CA125、HE4及PP值在總體人群、早期患者、晚期患者中，惡性組血清CA125、HE4及CPH-I的PP值均較良性組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)。見表2。

2.3各組指標(biāo)的敏感性和特異性比較在總體人群、早期患者、晚期患者中，CA125、HE4、CPH-I 3組的敏感性和特異性比較，除CPH-I預(yù)測值的特異性有別于HE4外，其他均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表1 180例患者一般資料 %(n/n)

3 討論

卵巢惡性腫瘤居?jì)D科惡性腫瘤死亡率的首位，多見于中老年女性，治療以手術(shù)為主，早期卵巢癌可以給予全面的病理分期手術(shù)，術(shù)后輔以化療，卵巢癌患者術(shù)后5 a生存率會(huì)明顯提高。研究[10]表明，卵巢癌患者預(yù)后與腫瘤分期、手術(shù)分期是否全面或滿意、術(shù)后殘留腫瘤大小相關(guān)，提高早期診斷率，將惡性腫瘤患者轉(zhuǎn)診至婦瘤專業(yè)治療組接受規(guī)范化的治療，可明顯改善患者預(yù)后。目前卵巢癌尚缺乏有效的篩查手段，腫瘤標(biāo)志物CA125、HE4相對易于獲得，而且客觀，在卵巢癌診斷、療效評價(jià)及隨訪中起著至關(guān)重要的作用。本研究中對比了惡性組和良性組患者血清CA125、HE4水平，無論在總體人群中，還是早期、晚期患者中，惡性組CA125、HE4水平均顯著高于良性組。

表2 血清學(xué)指標(biāo)檢測

注：1)良惡性組CA125、HE4、PP值比較(Z=-112.760，P<0.001；Z=-113.097，P<0.001；Z=-113.717，P<0.001)；2)良性、惡性早期、惡性晚期組CA125、HE4、PP值總體比較(χ2=20 408.872，P<0.001；χ2=17 332.785，P<0.001；χ2=16 719.762，P<0.001)；其中良性組與早期比較(Z=-50.504，P<0.001；Z=-28.950，P<0.001；Z=-49.922，P<0.001)；良性與晚期比較(Z=-108.470，P<0.001；Z=-110.743，P<0.001；Z=-113.615，P<0.001)；早期與晚期比較(Z=-109.931，P<0.001；Z=-92.727，P<0.001；Z=-81.948，P<0.001)

CA125由Kabawat等[11]于1981年首次發(fā)現(xiàn),是一種高分子糖蛋白，在卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，但在卵巢癌早期CA125的值并未明顯增高，在一些良性卵巢疾病及非卵巢疾病中CA125也會(huì)增高，例如：子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病、結(jié)核、盆腔炎癥等[12]，這就使其特異性降低。近年來，HE4是新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物，Kirchhoff等[13]于1991年在人附睪遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)HE4基因，因?yàn)镠E4在正常卵巢組織不表達(dá)，而在卵巢癌組織中高表達(dá)，特異度較好，彌補(bǔ)了CA125的不足。但單一的指標(biāo)鑒別卵巢上皮性腫瘤的作用仍有限。

為進(jìn)一步提高診斷率，國外學(xué)者綜合血清學(xué)標(biāo)志物、超聲檢查、絕經(jīng)狀況，建立了數(shù)學(xué)模型：RMI和ROMA。RMI將血清CA125、超聲結(jié)果評分、絕經(jīng)狀況納入公式，來預(yù)測罹患卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)大小。ROMA聯(lián)合血清CA125、HE4，根據(jù)患者絕經(jīng)狀況，預(yù)測絕經(jīng)前和絕經(jīng)后罹患卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)大小。由于超聲評分主觀性較強(qiáng)，同時(shí)不同研究者對絕經(jīng)的定義不一致可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差。因此目前關(guān)于ROMA、RMI是否較單一指標(biāo)具備更好的卵巢腫瘤良惡性鑒別診斷能力仍然存在爭議[5-7]。與絕經(jīng)相比，年齡更容易獲得、不受外界因素影響。研究[8]發(fā)現(xiàn)血清HE4水平隨年齡增長穩(wěn)步上升，且并不隨絕經(jīng)的開始而突然改變。同時(shí)研究[14]表明，年齡是卵巢癌最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，絕經(jīng)后發(fā)病率顯著增加。本研究中也證實(shí)惡性組的年齡、已絕經(jīng)女性比例顯著高于良性組。

表3 各組指標(biāo)敏感性和特異性比較 %(n/n)

注：CA125、HE4、PP值的敏感性比較：CA125與HE4、CA125與PP值、HE4與PP值的P值分別為1.000、0.500、1.000，其中早期CA125、HE4、PP值的敏感性比較：CA125與HE4、CA125與PP值、HE4與PP值的P值分別為1.000、0.500、1.000；晚期CA125、HE4、PP值的敏感性比較：CA125與HE4、CA125與PP值、HE4與PP值的P值均為1.000；CA125、HE4、PP值的特異性比較：CA125與HE4、CA125與PP值、HE4與PP值的P值分別為0.065、0.375、<0.001

因此，2015年Karlsen等[9]進(jìn)行了的一項(xiàng)多中心、國際化研究，以血清腫瘤標(biāo)志物、年齡為基礎(chǔ)，建立起來的預(yù)測卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)大小的數(shù)學(xué)模型CPH-I，該研究中由809例良性卵巢腫瘤患者和246例惡性卵巢腫瘤患者提供血清HE4，CA125的值、年齡作為于建立CPH-I的變量。8個(gè)國際研究提供受試對象，包括 1 060例卵巢良性腫瘤和550例卵巢惡性腫瘤,共2 665例卵巢腫瘤參與該項(xiàng)研究的驗(yàn)證。在PP值為7%時(shí)，受試組中的敏感性和特異性分別為95%和78.4%，在驗(yàn)證組中的敏感性和特異性分別為82%和88.4%，比較CPH-I、ROMA、RMI受試組的ROC曲線下面積分比為0.960、0.954和0.959，驗(yàn)證組的曲線下面積分別為0.951、0.953和0.935，均優(yōu)于CA125和HE4(曲線下面積分別為0.894和0.911)，CPH-I、ROMA、RMI的診斷效能總體相當(dāng)，均優(yōu)于CA125和HE4(曲線下面積分別為0.894和0.911)，但并未就敏感性和特異性進(jìn)行比較。

作為新的預(yù)測卵巢腫瘤良惡性的數(shù)學(xué)模型，在國內(nèi)較少開展應(yīng)用CPH-I，本研究中證實(shí)其良好的診斷效能和應(yīng)用價(jià)值，但與CA125、HE4的敏感性和特異性大多相近，這與國內(nèi)學(xué)者龔時(shí)鵬等[15]

的研究結(jié)果有差別，可能與樣本量有關(guān)。同時(shí)本研究中發(fā)現(xiàn)在總體人群或晚期患者中，CPH-I、CA125、HE4鑒別早期上皮性卵巢癌和卵巢良性疾病的敏感性顯著下降。

綜上所述，基于CA125、HE4及年齡建立起來的CPH-I作為一種卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，具備良好的鑒別卵巢上皮性腫瘤良惡性的診斷價(jià)值。但本研究未納入非上皮性腫瘤、交界性腫瘤等，CPH-I在國內(nèi)卵巢腫瘤的良惡性鑒別方面是否較單一的CA125、HE4有更高的診斷價(jià)值，是否優(yōu)于ROMA、RMI的診斷效能，還需更大樣本量和多中心研究去證實(shí)。

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