周誠忠，，，，

(解放軍第113醫(yī)院放療科，浙江 寧波 315040)

肺癌是我們臨床上最常見的惡性腫瘤之一，病死率和發(fā)病率增長迅速，尤以老年人群為肺癌發(fā)病的高危人群，約40%的新發(fā)肺癌患者年齡在65歲以上[1]。對于能夠耐受手術(shù)的老年非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者，肺葉切除是首選的治療方法，但很多老年患者由于肺功能差、術(shù)中風險高和嚴重并發(fā)癥而無法耐受手術(shù)，或不愿意接受手術(shù)，放療往往是優(yōu)先可選擇的有效治療手段。目前肺癌放療的主要手段是調(diào)強放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)，該技術(shù)是利用直線加速器配上多葉光柵和CT、MRI等影像設(shè)備，三維重建病灶和鄰近重要器官的空間相對位置關(guān)系，準確確定靶區(qū)位置和治療范圍，精確計算劑量分布。其中精準的大體靶體積(gross tumor volume，GTV)勾畫是精確放療質(zhì)控環(huán)節(jié)中最本質(zhì)的一點，普通CT掃描獲得的解剖圖像局限之處是很難區(qū)分劃定肺原瘤灶、肺部分不張及阻塞性炎癥相互間的確切邊界及縱隔淋巴結(jié)的陽性結(jié)果，這就給放療科醫(yī)生在準確勾畫靶區(qū)時提供的信息不能完全滿足臨床要求。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，正電子發(fā)射計算機體層攝影(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)的逐漸普及，現(xiàn)在已越來越多應用于放療計劃制定中，對NSCLC的治療效果起到了極大的推動作用[2]。本研究宗旨是對PET-CT引導下IMRT治療老年晚期NSCLC是否獲益進行初步臨床研究。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2009年1月至2014年1月我院收治的48例經(jīng)病理學或細胞學確診的老年晚期NSCLC患者。入組標準：無外科手術(shù)適應證或拒絕外科手術(shù)。年齡65～86歲，中位年齡75歲。男25例，女性23例。無嚴重并發(fā)癥及放療史，KPS評分≥70分，均有胸部增強CT、心肺功能檢查、全身骨ECT等。用信封法隨機分為PET-CT引導下IMRT組23例(A組)和普通CT引導下IMRT組25例(B組)。A組23例中，鱗癌10例，腺癌13例；B組25例中，鱗癌13例，腺癌12例。按UICC(2009年)推薦的肺癌TNM分期重新進行臨床分期[3]，A組Ⅲa 15例，Ⅲb 8例；B組Ⅲa 14例，Ⅲb 11例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組老年晚期NSCLC患者的一般資料比較

1.2PET-CT檢查方法患者于定位前空腹7 h以上，休息40 min后測空腹血糖<7 mmol·L-1,采用德國Siemens公司biograph64HR型PET-CT機行全身顯像，注射用18F-FDG放射性藥物由外院回旋加速器生產(chǎn)送至核醫(yī)學科，放射化學純度>95%的等滲溶液。患者采取仰臥位，雙手抱肘上舉置于額頂，負壓成型熱塑形后固定于碳纖維定位板上，移床和三維激光燈確定等中心在膜上的位置并標上記號。先行胸部CT螺旋掃描，層厚3 mm，結(jié)束后立刻進行全身PET-CT采集圖像并行衰減校正，3 min/床位，將校正后的圖像重建融合，導入傳輸至Pinnacle9.0TPS工作站。

1.3放療計劃制定與靶區(qū)勾畫由診斷經(jīng)驗豐富的高年資醫(yī)師和物理師對CT、PET-CT定位圖像作全面分析，在Pinnacle9.0TPS工作站上勾畫靶區(qū)和重要器官，靶區(qū)包括GTV、臨床靶體積(gross tumor volume，CTV)、計劃靶體積(planning target volume，PTV)。GTV勾畫的參考依據(jù)是PET-CT提供的帶有代謝的解剖融合圖像，CTV在GTV基礎(chǔ)上外放0.5 cm，并包括化療后肺部病灶和縱隔腫大淋巴結(jié)，在CTV基礎(chǔ)上各方向外放0.5～1.0 cm作為計劃靶體積(planning target volume，PTV)，CT圖像上勾畫出重要危及器官，包括雙肺、食管、心臟、脊髓、肝臟。在Pinnacle9.0TPS工作站上制定IMRT計劃，60 Gy/30次，2.0 Gy/次，5次/周，95.0%的等劑量曲線包繞100% PTV。

1.4化療48例患者均行同期放、化療，化療方案是以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案，紫杉醇75 mg·m-2，放療第1天靜脈注射；順鉑20～30 mg·m-2，放療第1～3天持續(xù)靜脈注射，放療結(jié)束后序貫化療中位周期數(shù)為4?；熎陂g囑患者多飲水，常規(guī)予輸液量2 000 mL以上，輔助止吐、增強免疫力及扶正等協(xié)同治療。

1.5療效及不良反應評價采用RECIST1.1標準對放療后3個月患者進行療效評價，分為完全緩解(CR，指所有已知病灶完全消失)、部分緩解(PR，指腫瘤最大單徑之和減少30%以上)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD，指腫瘤最大單徑之和增加20%以上或出現(xiàn)新病灶)，以CR+PR計算有效率。急性放射性損傷根據(jù)RTOG標準分為0～Ⅳ度[4]。

1.6隨訪患者治療結(jié)束后1～3個月隨訪1次進行療效評價，隨訪截止2017年3月10日，隨訪時間8～37個月，中位隨訪時間19個月，隨訪率100.0%。

2 結(jié)果

2.12組患者GTV比較A組以PET-CT融合圖像為標準所勾畫計算出的GTV平均為(198.16±83.2)cm3，而B組普通CT圖像下勾畫計算出的GTV平均為(269.12±96.7)cm3，2組患者GTV比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.22組近期療效比較所有患者放療結(jié)束3個月后進行隨訪復查胸部增強CT評估瘤體退縮情況。A組與B組的總有效率分別為73.9%、64.0%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.610，P=0.571)。見表2。

表2 2組近期療效比較 n(%)

2.32組預后分析情況比較A組與B組的1、2、3 a局部控制率分別79.1%、59.5%、48.3%和69.2%、56.6%、40.7%，A組的局部控制率略高于B組，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.270，P>0.05)。A組與B組的1、2、3 a生存率分別為68.2%、33.6%、21.3%和50.5%、25.5%、12.7%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.260，P>0.05)。A組肺門、縱隔淋巴結(jié)的復發(fā)率低于B組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。這跟GTV勾畫的準確性密切相關(guān)，隨訪死亡原因多為原發(fā)灶外的遠處轉(zhuǎn)移。

2.42組不良反應比較急性放療不良反應主要表現(xiàn)為放射性肺炎和放射性食管炎。A組急性放射性肺炎發(fā)生率明顯低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(13.0%和40.0%，P<0.05)。A組急性放射性食管炎發(fā)生率也明顯低于B組(17.4%和60.0%，P<0.05)。放療相關(guān)不良反應經(jīng)抗生素、糖皮質(zhì)激素沖擊治療后好轉(zhuǎn)，均未出現(xiàn)嚴重的急性放射反應?；煹牟涣挤磻饕憩F(xiàn)為血液學毒性及消化道反應，患者能耐受，經(jīng)臨床對癥處理后均能緩解。見表3。

表3 2組急性放射性損傷發(fā)生情況比較 n(%)

3 討論

肺癌在我國已成為常見腫瘤發(fā)病率和死亡率中居首的腫瘤，其中NSCLC是最常見類型，約占全部肺癌總數(shù)的75%～80%，隨著人口老齡化，老年肺癌的發(fā)病率人數(shù)也逐年增加。由于老年肺癌患者基礎(chǔ)疾病多，器官功能衰退，絕大多數(shù)患者初診時都不能或不愿意接受手術(shù)，放療特別是同期放、化療目前在臨床上被廣泛推薦，帶來了更多的生存獲益，是標準的治療模式[5]。精確的靶區(qū)勾畫是同期放、化療是否最有效，是否降低放療不良反應的最基本前提，普通CT掃描是目前臨床上常用的勾畫肺癌GTV的影像學手段，但CT傳統(tǒng)顯像不易在原發(fā)性肺癌伴有肺不張、阻塞性肺炎時準確判定腫瘤的浸潤深度、邊界大小，而且在確定縱隔陽性淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移存在較大爭議。因此以普通CT定位的IMRT患者勾畫靶區(qū)時提供給放療科醫(yī)生的準確信息有限，其敏感性和特異性也不高，治療時往往會將部分正常肺組織劃入照射野內(nèi)，勾畫的GTV體積過大，加重了放射性肺損傷，同時也影響了腫瘤的近遠期療效。PET-CT是新型醫(yī)學影像系統(tǒng)的升級和良好的補充，所顯示的病灶生物學信息及精細解剖層面，其特有的敏感性在腫瘤放療領(lǐng)域中顯示出的價值獨樹一幟，要遠好于普通CT[6]。首先PET-CT作為目前最廣泛應用的分子影像顯影技術(shù)，通過示蹤劑能在解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變之前及時發(fā)現(xiàn)病變，與疾病的病理吻合性好，靶區(qū)勾畫時可以防止遺漏亞臨床病灶，突破了普通CT定位的局限性，大大提高了靶區(qū)勾畫的精確度，減少了放療中的誤差。其次老年NSCLC患者因肺功能相對較差，GTV隨呼吸頻率導致上下位移誤差相對較大，而PET-CT定位掃描時間長，圖像清晰，相當于有模擬機功能全程完整反映了GTV的動態(tài)，給放療科醫(yī)生對內(nèi)靶區(qū)的精準勾畫、行精確放療奠定了結(jié)實臨床基礎(chǔ)。本組研究充分表明了以PET-CT融合圖像作為GTV勾畫的重要性和優(yōu)越性，在顯示原瘤病灶、肺部分不張、阻塞性肺炎或是否確定縱隔淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的清晰度和準確度方面有明顯提高，優(yōu)化Ⅲ期NSCLC的放療設(shè)野計劃，減輕了放射性肺炎的發(fā)生風險，提高了原瘤病灶，縱隔淋巴引流區(qū)的局部控制率，同樣也降低了該區(qū)域的復發(fā)率。本研究數(shù)據(jù)顯示：1)A組與B組分別用PET-CT融合圖像與普通CT圖像勾畫的GTV作比較，其中有10例體積縮小達到了>25%，這主要受益于PET-CT顯示的病灶生物學信息的特有敏感性，其余患者GTV體積縮小≤25%，考慮可能與腫瘤本身異質(zhì)性，放、化療敏感性及原瘤灶伴阻塞性炎癥導致腫瘤細胞嚴重乏氧等各項因素有關(guān)。因此推測以PET-CT定位影像作為IMRT中GTV勾畫的基礎(chǔ)，對患者的治療能帶來更多的益處，是我們進行這項回顧性研究的初衷，也符合各類文獻報道。因此，2003年RTOG就推薦PET-CT融合圖像作為制定肺癌三維適形放療或IMRT劑量提升試驗的標準方法[7]；2)A組放射性肺炎、放射性食管炎的發(fā)生率分別為13.0%、17.4%，均低于B組，說明PET-CT定位能降低放療的不良反應；3)近期療效評估，A組與B組的總有效率分別為73.9%、64.0%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.61，P=0.571>0.05)，這可能與本研究樣本數(shù)量相對較少、隨訪數(shù)據(jù)評估不夠嚴謹而產(chǎn)生統(tǒng)計學差異有關(guān)；4)從2組的預后分析看， A組的局部控制率稍高于B組，但無統(tǒng)計學意義(χ2=1.27，P>0.05)。局部控制率的提高從理論上起到了一定的減瘤負荷，可以減少復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的機會，有利于提高遠期生存率，但A、B組的1、2、3 a生存率差異也無統(tǒng)計學意義(χ2=1.26，P>0.05)，亦可能與樣本數(shù)量相對不足有關(guān)。A組肺門和縱隔淋巴結(jié)復發(fā)率低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，死亡原因多為原發(fā)灶外的遠處轉(zhuǎn)移。

總之，以PET-CT引導下IMRT治療老年NSCLC患者，集診斷和放療定位于一體，既提供解剖學信息，又能提供腫瘤生物信息，明確了放療科醫(yī)生對靶區(qū)性質(zhì)和范圍的準確信息，豐富了臨床上NSCLC患者的治療手段。但PET-CT檢查費用較高，且未納入醫(yī)保報銷目錄，各醫(yī)療單位配制限額普及率不高，直接限制了其在臨床上的使用推廣。

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