李文鋒 張文勝 何毅華 楊新光 張世峰 殷建瑞

常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(cerebral autosomal dominant arteiopathy with subcortical infracts and leukoencephalopathy)是由Notch3基因突變引起的一種罕見的非動(dòng)脈硬化性、非淀粉樣變的常染色體顯性遺傳的腦微小動(dòng)脈病。CADASIL發(fā)病年齡多為35～45歲，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的缺血性腦卒中、先兆性偏頭痛、漸進(jìn)性癡呆和假性球麻痹、認(rèn)知功能、情緒障礙和癲癇發(fā)作[1]。目前國(guó)際上對(duì)于CADASIL出現(xiàn)腦出血的病例報(bào)道較少，本研究現(xiàn)將本院收治的1例以腦出血所致頭痛為主要表現(xiàn)的CADASIL患者的臨床資料和基因檢測(cè)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 現(xiàn)病史 患者，男，56歲，因“頭痛2年，加重半年”于2016年12月12日入院?；颊哂?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛，頭痛部位為頭頂部，頭痛性質(zhì)為脹痛，伴有頭頂緊箍感，無(wú)視物閃光、視物旋轉(zhuǎn)、黑朦、頭暈、流淚、惡心、嘔吐、肢體麻木偏癱、心慌胸悶、耳鳴耳塞、聽力下降、畏寒發(fā)熱等。發(fā)病以來(lái)，患者多次到外院就診，診斷為“腦出血”，具體治療不詳，上述癥狀未見好轉(zhuǎn)。近半年來(lái)，患者頭痛加重，表現(xiàn)為頭痛持續(xù)不緩解，程度時(shí)輕時(shí)重，嚴(yán)重時(shí)可影響睡眠，伴后頸部發(fā)緊，無(wú)行走漂浮搖晃感，無(wú)跌倒。發(fā)病以來(lái)，患者精神食欲好，飲食、大小便正常，無(wú)體力下降，未見體重減輕。

1.2 既往史 既往無(wú)高血壓病、糖尿病、心臟病、腦血管病、精神心理疾病，否認(rèn)服用過(guò)抗血小板聚集、抗凝等藥物。

1.3 體格檢查 血壓152/80 mmHg，言語(yǔ)欠清，四肢腱反射活躍，左側(cè)雙劃征陽(yáng)性，右側(cè)Rossolimo征陽(yáng)性，余檢查正常。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血脂、糖化血紅蛋白、肌鈣蛋白定性、抗心磷脂抗體、血尿酸、腫瘤指標(biāo)、甲功5項(xiàng)、血沉、抗核提取物抗體、阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)絲蛋白、人免疫缺陷病毒抗原抗體檢查未見異常，自身抗體三項(xiàng)：抗核抗體(ANA)弱陽(yáng)性(1∶100)，核型為斑點(diǎn)型。免疫1組：乙肝病毒表面抗體陽(yáng)性。

1.5 影像學(xué)檢查 頭顱MRI示(1)考慮左側(cè)顳葉陳舊出血軟化灶；(2)MRV示左側(cè)乙狀竇顯影不佳；MRA示腦動(dòng)脈硬化；(3)雙側(cè)基底節(jié)及半卵圓中心多發(fā)腔隙性梗死，需與多發(fā)性硬化鑒別；雙側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)病變(圖1)。胸片示雙肺及心膈未見異常。頸椎片示環(huán)樞椎關(guān)節(jié)未見骨折及脫位；頸椎退行性變，雙側(cè)C2～5椎間孔狹窄，C3椎體不穩(wěn)。頸椎MRI示(1)頸椎退行性變；(2)C3/4、C4/5、C5/6、C6/7椎間盤輕度突出。心電圖示大致正常腦電圖。心臟彩超示主動(dòng)脈硬化，輕度二尖瓣反流。頸動(dòng)脈彩超示雙側(cè)頸動(dòng)脈硬化并右側(cè)頸動(dòng)脈粥樣斑形成。經(jīng)顱多普勒超聲檢查未見異常。DSA示腦動(dòng)脈硬化(圖2)。

1.6 基因檢測(cè) 基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Notch3基因c.1630C>T，p.(Arg544Cys)常染色體顯性遺傳錯(cuò)義雜合突變，翻譯蛋白中第544位氨基酸殘基由精氨酸變?yōu)榘腚装彼帷?/p>

1.7 臨床診斷 CADASIL。

1.8 治療經(jīng)過(guò) 入院后，患者血壓正常，未給予降血壓藥物，予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、改善細(xì)胞代謝、清除氧自由基、止痛等對(duì)癥支持治療，經(jīng)治療后患者癥狀稍有緩解。

圖1 A為頭顱CT,B-E為頭顱MRI示(1)考慮左側(cè)顳葉陳舊出血軟化灶;(2)MRV示左側(cè)乙狀竇顯影不佳;MRA示腦動(dòng)脈硬化;(3)雙側(cè)基底節(jié)及半卵圓中心多發(fā)腔隙性梗死,需與多發(fā)性硬化鑒別;雙側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)病變。F為頭顱SWI可見腦內(nèi)微出血和左側(cè)顳葉出血軟化灶

圖2 G-N示全腦血管造影可見腦動(dòng)脈硬化,未見動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)血管畸形

2 討 論

CADASIL臨床特征主要為反復(fù)發(fā)作的缺血性腦卒中以及由此導(dǎo)致的記憶力下降、癡呆、情感障礙、精神躁狂、癲癇發(fā)作等為主要特征，而目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于顱內(nèi)出血的病例報(bào)道較少[1-2]。本例患者以腦出血所致頭痛為主要表現(xiàn)，結(jié)合其磁共振成像特點(diǎn)、基因檢測(cè)，對(duì)照MalandriniA等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本例患者可確診為CADASIL。

Bart和Jung-Hwan分別報(bào)道了2例使用抗凝和抗血小板聚集治療的CADASIL患者出現(xiàn)了顱內(nèi)出血[3]。本例患者頭MRI提示左側(cè)顳葉出血灶，出血位置符合CADASIL病出現(xiàn)腦出血的特點(diǎn)，但本例患者出血量較大，究竟是許多微出血的共同作用總和，抑或偶然因素造成，還是腦出血本身是CADASIL的一種臨床表現(xiàn)亞型，這個(gè)疑問(wèn)值得進(jìn)一步探討。

Rinnoci等研究認(rèn)為腦出血是CADASIL一種新的表型，這種表型與微出血量無(wú)關(guān)，而對(duì)應(yīng)的基因變異類型尚無(wú)文獻(xiàn)明確提出，CADASIL病出現(xiàn)腦出血與基因突變類型關(guān)系有待進(jìn)一步研究。Seong-il Oh等報(bào)道了1例腦干出血的CADASIL患者，該患者有高血壓病史，且家族中其母親患有癡呆，其哥哥發(fā)生過(guò)腦梗死，NOTCH3基因分析中其基因變異為P1008S，與此前的報(bào)道不同[4]。本例患者左側(cè)顳葉有一陳舊出血灶，既往無(wú)高血壓病、糖尿病、心臟病、高脂血癥、高尿酸血癥、外傷、使用抗凝藥和抗血小板聚集藥等病史，且入院后行全腦血管造影提示動(dòng)脈硬化，未見動(dòng)脈瘤、血管畸形，患者臨床表現(xiàn)為腦葉出血引發(fā)的頭痛，頭顱MRI示多發(fā)腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)變性，患者自身并不存在腦出血的危險(xiǎn)因素，腦白質(zhì)病變程度、發(fā)病方式同多數(shù)CADASIL患者一樣，且患者基因檢測(cè)提示陽(yáng)性，由此本研究推測(cè)腦出血很可能為CADASIL病的一種臨床表現(xiàn)亞型。

目前報(bào)道的CADASIL患者表現(xiàn)為腦出血，可能與抗凝藥、抗血小板聚集藥的使用、顱內(nèi)微出血的數(shù)量及情緒障礙引起的血壓波動(dòng)有關(guān)，而且CADASIL患者可出現(xiàn)情緒障礙例如抑郁、焦慮、躁狂、妄想等[5]。本例患者主要不適為頭痛，頭痛可繼發(fā)血壓增高，血壓增高是導(dǎo)致腦出血的一個(gè)致病因素，本例患者入院時(shí)血壓偏高，不排除患者陳舊性腦出血是因?yàn)檠獕涸龈咴斐桑獕涸龈呖赡苁荂ADASIL的癥狀群所繼發(fā)的一個(gè)影響，那么可以認(rèn)為血壓增高也可能是CADASIL患者的一個(gè)繼發(fā)臨床表現(xiàn)，從而至少可以推斷腦出血可能是CADASIL患者的一個(gè)繼發(fā)臨床表現(xiàn)。

從病理學(xué)角度分析，位于19號(hào)染色體上Notch3基因突變是CADASIL的病因，Notch3基因在成年人僅表達(dá)在血管平滑肌細(xì)胞，該基因突變通過(guò)改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，感染配體-受體間的相互作用，或者產(chǎn)生異常的同源性或異源性二聚體，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞退行性病變，這種與基因突變相關(guān)的血管平滑肌細(xì)胞退行性變是本病的核心發(fā)病機(jī)制。CADASIL的血管病理改變特征包括血管平滑肌的變性缺失、管壁增厚引起的管腔狹窄及嗜鋨物質(zhì)GOM在血管平滑肌細(xì)胞基底層的沉積。上述病理變化中除嗜鋨物質(zhì)GOM沉積于血管平滑肌細(xì)胞的基底層外，與高血壓病所致的血管變性都是一致的，而高血壓病被證實(shí)是導(dǎo)致腦出血的最常見病因[1]。從而，本研究從病理學(xué)角度可以證實(shí)，CADASIL引起血管病變的機(jī)制可能與高血壓病有共同之處。

Jung Seok進(jìn)行了一項(xiàng)納入94例基因確診的CADASIL患者的研究，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出結(jié)論認(rèn)為高血壓病是腦內(nèi)微出血獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)微出血的程度是腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但根據(jù)目前現(xiàn)有的資料腦內(nèi)微出血和腦出血病灶位置的不匹配的問(wèn)題尚還得不到有力的解釋[6]。其研究發(fā)現(xiàn)17%的CADASIL患者以原發(fā)性腦出血為首發(fā)表現(xiàn)，且都有R544C基因突變，14例患者有高血壓病史，這和臺(tái)灣的一項(xiàng)112例CADASIL患者的基因研究所得出的結(jié)論一致[7]。而白種人的CADASIL患者中同樣有NOTCH3基因的突變，發(fā)生腦出血的患者都有高血壓病史。很遺憾的是，根據(jù)目前現(xiàn)有的文獻(xiàn)對(duì)于CADASIL患者出現(xiàn)腦出血是否有特異的NOTCH3基因變異，尚不清楚。

Valentina Rinnoci等報(bào)道了4例伴有腦出血的CADASIL病例，并對(duì)已有文獻(xiàn)腦出血的CADASIL患者進(jìn)行了Meta分析，得出結(jié)論認(rèn)為腦出血和微出血都是腦內(nèi)小血管的病理改變的結(jié)果，并認(rèn)為對(duì)于腦出血患者也要考慮CADASIL可能，由此CADASIL疾病的臨床表型譜可能會(huì)擴(kuò)大[8]。

本例患者以頭痛為最初表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)較為單一，最初診斷為“腦出血”，但最終基因檢測(cè)提示患者為CADASIL?；颊邿o(wú)高血壓病家族史，所有輔助

檢查提示無(wú)腦出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素，患者的最終診斷為CADASIL，結(jié)合患者的疾病病程，不排除是CADASIL導(dǎo)致患者出現(xiàn)腦出血病變。本研究最初考慮腦出血和CADASIL可能為相互獨(dú)立、先后出現(xiàn)的兩種疾病，患者入院時(shí)有血壓升高，但入院后血壓監(jiān)測(cè)正常，腦出血應(yīng)為一種繼發(fā)性病變。

綜上所述，腦出血可能為CADASIL的一種臨床表現(xiàn)亞型，對(duì)于無(wú)家族史、無(wú)出血危險(xiǎn)因素的腦出血患者，應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)CADASIL相關(guān)基因或行平滑肌細(xì)胞病理學(xué)活檢，明確是否罹患CADASIL。如基因檢測(cè)或血管平滑肌細(xì)胞活檢支持CADASIL，需常規(guī)檢測(cè)磁共振SWI成像序列，如提示有顱內(nèi)微出血的患者，應(yīng)綜合考慮，嚴(yán)格控制患者血壓，慎重給予抗血小板聚集藥物，并進(jìn)一步制定個(gè)體化和針對(duì)性的治療方案，避免加重顱內(nèi)出血。

本病例的研究尚存在許多不足，一是未進(jìn)行病理學(xué)活檢；二是缺少動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持腦出血是CADASIL臨床表型的推斷。本研究期待在未來(lái)神經(jīng)科學(xué)家們可以找到CADASIL患者腦出血的特異基因，并研發(fā)出治療此類患者更加完善和精準(zhǔn)的的方案。

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