王婉 任志霞 時(shí)英英 龐咪 馬麗敏 楊苗苗 李曉東 張杰文

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(Cerebral autonomic dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy，CADASIL)是一種非動(dòng)脈硬化性、非淀粉樣血管變性的遺傳性小動(dòng)脈病，1993年Tourinier-lasserve等應(yīng)用連鎖分析法將致病基因定位于19號(hào)染色體[1],1996年發(fā)現(xiàn)該病的致病基因是NOTCH3基因[2]。NOTCH3基因由2321個(gè)氨基酸組成，編碼一種兼有受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的跨膜蛋白，細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域存在34個(gè)高度保守的表皮生長因子樣序列(EGF)，突變均位于這些重復(fù)序列中，引起半胱氨酸奇數(shù)化，導(dǎo)致蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，從而影響受體和配體的相互作用，造成同型/異型二聚體在血管平滑肌堆積，血管平滑肌的異常導(dǎo)致腦血流量的自我調(diào)節(jié)功能障礙。雖然病變累及顱內(nèi)的所有動(dòng)脈，但是細(xì)長、無側(cè)枝循環(huán)的穿支動(dòng)脈最易受損[3]。這一改變導(dǎo)致穿支動(dòng)脈供血區(qū)域發(fā)生腔隙性腦梗死和大腦白質(zhì)的缺血性脫髓鞘。本研究現(xiàn)對(duì)NOTCH3基因第11號(hào)外顯子基因突變導(dǎo)致的CADASIL家系進(jìn)行臨床和影像學(xué)表現(xiàn)分析。

1 臨床資料

1.1 病史與查體

患者，女，78歲，3年前出現(xiàn)記憶力減退，表現(xiàn)為常將日常所做的事情遺忘、情感淡漠，性格改變主要表現(xiàn)為固執(zhí)，凡事按照自己的方式進(jìn)行；2年前逐漸出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，起身困難，伴有小便失禁；7月前外出后找不到回家的路，半年前出現(xiàn)幻覺。無頭痛，無飲水嗆咳，無聲音嘶啞。

既往史：有糖尿病病史1年余，規(guī)律服用“西格列汀二甲雙胍”，血糖控制可，否認(rèn)高血壓病史、心臟病病史。

家族史：父母非近親結(jié)婚，父親因“腦梗死”已故，母親死因不詳；姐妹3人，2個(gè)妹妹均有記憶力減退；育有1子1女，1子體??；1女，45歲，3年前勞累或者失眠后出現(xiàn)枕部疼痛，持續(xù)約數(shù)小時(shí)，發(fā)作時(shí)伴有惡心，無嘔吐；2年前出現(xiàn)情緒不穩(wěn)，時(shí)而歡快愉悅，時(shí)而激動(dòng)易怒。

入院查體：T 36.6°，R 78次/min，P 20次/min，BP 140/90 mmHg,神志清楚，語言流暢，記憶力、計(jì)算力、理解判斷力及定向力均下降，顱神經(jīng)(-)，四肢肌力V級(jí)，肌張力正常，無不自主運(yùn)動(dòng)，腱反射對(duì)稱存在，雙側(cè)病理征陰性，腦干反射(-)，雙手指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，深淺感覺正常，腦膜刺激征(-)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

甘油三酯3.89 mmol/L↑(正常值0～1.7 mmol/L)，高密度脂蛋白膽固醇0.88 mmol/L↓(正常值1～1.68 mmol/L)，血常規(guī)、總膽固醇、同型半胱氨酸、葉酸、 肝功能、電解質(zhì)、凝血四項(xiàng)、甲功七項(xiàng)、感染四項(xiàng)均正常。

頭顱MRI和MRA示(1)左側(cè)丘腦、胼胝體膝部、雙側(cè)基底節(jié)、雙側(cè)小腦半球多發(fā)陳舊性腔隙性腦梗死；(2)腦白質(zhì)脫髓鞘；(3)腦萎縮；(4)MRA未見明顯異常(圖1～9)。

圖1 頭部MRI的FLAIR序列顯示雙側(cè)半卵圓中心腦白質(zhì)脫髓鞘圖2 頭部MRI的FLAIR序列顯示側(cè)腦室前后角和外囊腦白質(zhì)脫髓鞘圖3 頭部MRI的FLAIR序列顯示雙側(cè)顳極腦白質(zhì)脫髓鞘和右側(cè)小腦陳舊性梗死圖4 頭部MRI的T2W1示右側(cè)小腦陳舊性梗死圖5 頭部MRI的DWI示右側(cè)小腦陳舊性梗死圖6 頭部MRI的T2W1示左側(cè)小腦陳舊性梗死圖7 頭部MRI的DWI示左側(cè)小腦陳舊性梗死圖8 MRA未見明顯異常圖9 頭部MRI的矢狀位示胼胝體膝部陳舊性梗死

圖10 電鏡下超微結(jié)構(gòu)可見電子致密嗜餓顆粒物質(zhì)沉積于血管平滑肌細(xì)胞胞膜的凹陷處

病理學(xué)改變主要表現(xiàn)為軟腦膜和腦內(nèi)直徑為200～400 μm的小動(dòng)脈壁增厚，電鏡下超微結(jié)構(gòu)可見電子致密嗜餓顆粒物質(zhì)(granular os-minophilic material,GOM)沉積于血管平滑肌細(xì)胞胞膜的凹陷處(圖10)。

1.3 神經(jīng)心理測評(píng)

量表評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：(1)簡易智能精神狀態(tài)量表(mini-mental state examinition MMSE)小學(xué)組≤20分，中學(xué)或者以上組≤24分為認(rèn)知功能減退；(2)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment，MOCA)如果受教育年限≤12年則加1分，≥26分屬于正常；(3)記憶與執(zhí)行篩查量表(memory and executive screening MES)MES總分≤72分為認(rèn)知功能減退；(4)聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)華山版(auditory verbal learning test AVLT-H)N1+N2+N3(前三次學(xué)習(xí)之和)70～79歲 ≤16個(gè)為記憶力減退；(5)連線測驗(yàn)(trail making test TMT)用于評(píng)價(jià)患者的注意力和執(zhí)行功能，B部分要求受試者以交替的順序做最快的速度連接數(shù)字1～25；75～98歲教育程度<16年的患者 B部分>205 s為執(zhí)行功能減退和注意力減退；55～74歲教育程度≥16年B部分>106 s為執(zhí)行功能和注意力減退；(6)數(shù)字符號(hào)轉(zhuǎn)換測驗(yàn)(symbol digit modalities test SDMT)用于評(píng)估患者的注意力，信息加工速度；55歲以上的老年人正確數(shù)>21個(gè)為正常；(7)畫鐘測驗(yàn)(clock drawing test，CDT)畫出圓形計(jì)1分，鐘面數(shù)字正確計(jì)1分，標(biāo)出正確時(shí)間計(jì)1分(表1)。

1.4 基因檢測

患者知情同意后取患者及其女兒外周靜脈5 mL進(jìn)行提取DNA，應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)對(duì)Notch3基因3、4、5、11、18號(hào)外顯子進(jìn)行測序，PCR反應(yīng)體系(50 μL):premix Tag 25 μL，上游引物2 μL,下游引物2 μL，目的DNA 5 μL，去離子水16 μL。聚合酶鏈反應(yīng)條件：94 ℃預(yù)變性5 min,94 ℃變性30 s，退火30 s,72 ℃延伸10 min。PCR擴(kuò)增產(chǎn)物送北京華大基因公司進(jìn)行測序，發(fā)現(xiàn)患者及其女兒11號(hào)外顯子均存在c.1630C>T錯(cuò)義突變，致使編碼第544位氨基酸的半胱氨酸被精氨酸替代，即p.R544C(圖11～12)。

表1 神經(jīng)心理測評(píng)

圖11 先證者NOTCH3基因第11號(hào)外顯子突變

圖12 正常人11號(hào)外顯子圖譜

2 討 論

CADASIL患者一般20～30歲出現(xiàn)伴有或不伴有先兆的偏頭痛，40～50歲出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的缺血性腦卒中或者短暫性腦缺血發(fā)作，50～60歲出現(xiàn)皮質(zhì)下癡呆。來自臺(tái)灣的112例CADASIL患者中70.5%的患者為R544C突變。與其他的突變類型相比R544C突變導(dǎo)致的CADASIL患者出現(xiàn)首發(fā)癥狀的年齡較大。與高加索人相比，亞洲患者很少出現(xiàn)偏頭痛。同時(shí)指出R544C突變可能在中國漢族人群中具有始祖效應(yīng)[3]。有韓國報(bào)道稱，在73例攜帶R544C基因突變的患者中16.9%的患者有顱內(nèi)大中血管動(dòng)脈粥樣硬化，指出亞洲患者比高加索患者更易出現(xiàn)顱內(nèi)大中血管動(dòng)脈粥樣硬化[4]。由此可知，大中動(dòng)脈粥樣硬化不能作為CADASIL的排除標(biāo)準(zhǔn)。本研究中先證者以記憶力減退為首發(fā)癥狀，且出現(xiàn)首發(fā)癥狀的年齡較大(75歲)，無偏頭痛，無大中血管動(dòng)脈粥樣硬化。這和CADASIL患者之間的異質(zhì)性相符。

30%的CADASIL患者可出現(xiàn)癡呆，可突然發(fā)生也可呈緩慢進(jìn)行性加重，發(fā)生的平均年齡約60歲，主要為皮質(zhì)下癡呆，表現(xiàn)為記憶力減退、注意力缺失、視空間障礙、執(zhí)行功能減退(如信息處理速度減慢，任務(wù)轉(zhuǎn)換能力障礙，對(duì)干擾的抑制能力下降)。伴有癡呆的CADASIL患者，給予線索提示后可以改善患者的記憶成績，這一點(diǎn)與AD所引起的嚴(yán)重的情景記憶障礙有所不同[5]。與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)的是腔隙性腦梗死的體積。因此，應(yīng)該盡量減少腔隙性腦梗死的發(fā)生[6]。CADASIL患者在首次腦卒中之前即可表現(xiàn)為注意力缺失、執(zhí)行功能下降[7]。本研究中先證者以記憶力減退為首發(fā)癥狀，呈緩慢進(jìn)行性加重，心理測評(píng)示MMSE，MOCA，MES，AVLT-H，TMT-B，SDMT，CDT均明顯低于正常匹配值，從而得知患者存在記憶力、執(zhí)行功能、視空間、注意力等多個(gè)認(rèn)知域的損害。而先證者的女兒，45歲，心理測評(píng)示TMT-B，SDMT低于正常匹配值，說明CADASIL患者的早期認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為注意力缺失、執(zhí)行功能減退，而視空間能力正常。

20%的患者存在情感障礙，表現(xiàn)為情感淡漠、抑郁發(fā)作、躁狂，其中情感淡漠以缺乏興趣或者自主活動(dòng)減少為特征。有研究指出，132例CADASIL患者中41%的患者出現(xiàn)情感淡漠，這一表現(xiàn)可以引起患者的日常生活質(zhì)量下降，同時(shí)皮質(zhì)下白質(zhì)病變的范圍、腔隙性腦梗死的部位和體積與情感淡漠的發(fā)生密切相關(guān)[8]。本例患者主要表現(xiàn)為對(duì)日?；顒?dòng)或者他人的興趣減少，而其女兒主要表現(xiàn)為情緒不穩(wěn)，時(shí)而愉悅，時(shí)而激動(dòng)易怒，這說明同一家系的不同患者其臨床表現(xiàn)也可以存在差異。

CADASIL患者常見的步態(tài)障礙多表現(xiàn)為起步困難、步態(tài)緩慢、小碎步、步態(tài)不穩(wěn)、拖地、容易跌倒等。正常的步態(tài)有賴于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及骨骼肌肉系統(tǒng)的協(xié)調(diào)工作，由于白質(zhì)脫髓鞘和腔隙性腦梗死破壞了脊髓運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)和皮層以及基底節(jié)纖維聯(lián)系的完整性，故表現(xiàn)為步態(tài)異常和平衡障礙。在CADASIL患者中帕金森病癥狀可能是晚發(fā)的一種臨床表現(xiàn)，呈緩慢進(jìn)展性發(fā)展，可能與皮層和基底節(jié)環(huán)路功能紊亂，供應(yīng)尾狀核和豆?fàn)詈说难懿∽儗?dǎo)致黑質(zhì)-多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)受損有關(guān)[9]。本例患者步態(tài)障礙主要表現(xiàn)為起身困難、步態(tài)不穩(wěn)，無步態(tài)緩慢、小碎步、容易跌倒。

MRI異常信號(hào)可以出現(xiàn)在臨床癥狀之前，并隨時(shí)間呈進(jìn)行性發(fā)展。腔隙性腦梗死常位于腦深部核團(tuán)、腦橋、半卵圓中心、側(cè)腦室周圍等區(qū)域。腦白質(zhì)脫髓鞘常出現(xiàn)在腦室周圍、半卵圓中心、額葉、頂葉、外囊、顳極等白質(zhì)區(qū)域。早期為散在的斑點(diǎn)，以后可融合成片，晚期隨著白質(zhì)病變范圍的擴(kuò)大可以累及弓狀纖維和腦干。其中腦室周圍的白質(zhì)高信號(hào)有重要意義，無此表現(xiàn)CADASIL的診斷受到質(zhì)疑。RivkaVan den boom對(duì)40例20～60歲CADASIL患者的MRI研究發(fā)現(xiàn)T2加權(quán)像上的顳極高信號(hào)是該病在MRI上的最早表現(xiàn)，隨著疾病的發(fā)展，T2加權(quán)像上的顳極高信號(hào)也會(huì)隨之加重[10]。顳極病變?cè)\斷CADASIL的敏感性為89%，特異性為86%，而T2加權(quán)像上外囊高信號(hào)診斷CADASIL的敏感性為93%，特異性為45%[11]。胼胝體血供豐富且供血模式獨(dú)特，胼胝體前4/5由大腦前動(dòng)脈、前交通動(dòng)脈及其分支供血，后1/5由大腦后動(dòng)脈、后脈絡(luò)膜動(dòng)脈及其分支供血，以上血管或分支栓塞、自發(fā)性痙攣等均可導(dǎo)致胼胝體梗死的發(fā)生。根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，體內(nèi)其他部位來源的栓子多進(jìn)入大腦中動(dòng)脈系統(tǒng)，很少累及胼胝體；解剖學(xué)研究表明，供應(yīng)胼胝體的穿支動(dòng)脈通常與其主干動(dòng)脈垂直，很大程度上避免了栓子進(jìn)入穿支動(dòng)脈。所以，在臨床上胼胝體梗死少見。但是部分CADASIL的患者可以觀察到胼胝體的全層梗死，在影像學(xué)上表現(xiàn)為T1加權(quán)像低信號(hào)，T2加權(quán)像高信號(hào)，用矢狀位的T2加權(quán)像觀察胼胝體的病變更為敏感[12]。因此，胼胝體梗死為CADASIL的特征性影像學(xué)表現(xiàn)之一[13]。本例患者雙側(cè)外囊腦白質(zhì)脫髓鞘，左側(cè)更明顯(圖2)，雙側(cè)顳極腦白質(zhì)脫髓鞘(圖3)，矢狀位示胼胝體全層梗死(圖9)。

Chabriat對(duì)CADASIL患者腦干MRI異常信號(hào)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，68例大腦半球白質(zhì)異常信號(hào)的CADASIL患者中45%的患者出現(xiàn)腦干T2加權(quán)像信號(hào)，其中腦橋100%均被累及，中腦69%受累，延髓35%受累。在T2加權(quán)像腦干出現(xiàn)高信號(hào)的患者中約66%的患者在T1加權(quán)像上呈低信號(hào)。腦干信號(hào)異常的部位常出現(xiàn)在腦干深部，小腦一般不受影響[14]。同時(shí)有報(bào)道指出MRI上的異常信號(hào)主要存在于皮質(zhì)下區(qū)域，而皮層和小腦的損害較為少見[15]。Coulthhard認(rèn)為CADASIL累及小腦少見，可能與供養(yǎng)小腦的動(dòng)脈以皮層支較多有關(guān)[12]。從解剖學(xué)上分析，最長的穿支動(dòng)脈供應(yīng)腦室周圍白質(zhì)，而中等長度的穿支動(dòng)脈供應(yīng)基底節(jié)，最短的穿支動(dòng)脈供應(yīng)腦干，穿支動(dòng)脈的長度與病變部位密切相關(guān)[15]。小腦皮質(zhì)和白質(zhì)的動(dòng)脈來源主要由小腦三對(duì)動(dòng)脈的皮質(zhì)支-各級(jí)軟腦膜動(dòng)脈形成。小腦后下動(dòng)脈、小腦上動(dòng)脈、小腦前下動(dòng)脈分支形成豐富的血管網(wǎng)，三者構(gòu)成有效的側(cè)枝循環(huán)，三對(duì)動(dòng)脈的皮質(zhì)支的末梢在軟腦膜內(nèi)形成彌漫的血管網(wǎng)，彼此溝通，構(gòu)成了次級(jí)側(cè)枝循環(huán)。綜上所述，小腦有豐富的血管網(wǎng)，很少發(fā)生腔隙性腦梗死。而該患者在影像學(xué)上表現(xiàn)為雙側(cè)小腦陳舊性梗死灶，所以得知CADASIL患者的腔隙性腦梗死不僅見于深部核團(tuán)、半卵圓中心、腦橋、側(cè)腦室周圍，同樣可以累及小腦(圖3～7)。

目前CADASIL的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是病理檢查發(fā)現(xiàn)嗜鋨顆粒沉積和基因檢查發(fā)現(xiàn)NOTCH3基因致病突變(圖10)。有病例報(bào)道稱洛美利嗪可以改善腦灌注，減少腔隙性腦梗死的發(fā)生與發(fā)展[16]。國外一項(xiàng)雙盲、以安慰劑做為對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)評(píng)估多奈哌齊治療有認(rèn)知功能障礙的CADASIL患者的功效和安全性，以V-ADAS-cog(血管-阿爾茨海默病認(rèn)知評(píng)估量表)來進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示主要終末點(diǎn)(認(rèn)知功能)并無改善，而用連線測驗(yàn)等來檢測患者的執(zhí)行功能，結(jié)果顯示執(zhí)行功能明顯改善[17]。

國外一項(xiàng)長期的研究顯示，在411例CADASIL患者中不能獨(dú)走的中位年齡為60歲，臥床不起的中位年齡為64歲。存在NOTCH3 4號(hào)外顯子C117F和C174Y的患者腦卒中，死亡年齡提前[18]。而本例患者為78歲老年女性，75歲發(fā)病，以記憶力減退為首發(fā)表現(xiàn)，能獨(dú)立完成日常生活(如在平坦的室內(nèi)走、上下樓梯、穿衣服、梳頭、刷牙、洗澡)，提示不同的基因突變類型與疾病的進(jìn)展可能有關(guān)。本例患者的影像學(xué)表現(xiàn)為胼胝體膝部、雙側(cè)小腦半球陳舊性腔隙性梗死，廣泛腦白質(zhì)脫髓鞘，其中胼胝體梗死很少發(fā)生，而CADASIL患者常發(fā)生胼胝體梗死，這一現(xiàn)象為CADASIL的診斷提供了幫助。既往認(rèn)為，CADASIL患者很少發(fā)生小腦腔隙性梗死，而本例患者影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)小腦腔隙性梗死，豐富了對(duì)CADASIL影像學(xué)的認(rèn)識(shí)。

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