李永生，趙澤豐，何希瑞2，，曾愛(ài)國(guó)

(1.西安交通大學(xué)藥學(xué)院，西安 710061；2.西安交通大學(xué)附屬紅會(huì)醫(yī)院，西安 710054；3.西北大學(xué)西部資源生物與現(xiàn)代生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，西安 710069)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN) 指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)與周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀或體征，是糖尿病常見(jiàn)慢性并發(fā)癥之一。其主要臨床特征[1]為四肢遠(yuǎn)端感覺(jué)與運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)為肢體麻木及肌肉無(wú)力等，DPN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床上主要采用硫辛酸和甲鈷胺等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)類藥物治療。

苦碟子注射液(碟脈靈)是以菊科植物抱莖苦賣菜IxerisSonchifoliaHance.為原料提取制得的注射劑，主要成分為黃酮、倍半萜、三萜皂苷及腺苷類物質(zhì)[2-3]。研究表明，苦碟子注射液治療心腦血管疾病具有較好的效果[4-5]，在治療糖尿病并發(fā)癥如糖尿病、腎病等方面也有顯著的療效[6]。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)苦碟子治療DPN的有效性與安全性，本文采用Meta分析對(duì)苦碟子注射液進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為該制劑的臨床推廣與合理用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)與半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(quasi-RCT)，無(wú)論是否采用盲法。語(yǔ)言為中文或英文。

受試者類型：納入的受試者符合WHO頒布的DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，四肢末端疼痛、麻木、蟻行感或襪套感；兩側(cè)膝反射、跟腱反射減弱或消失；肌電圖檢查神經(jīng)傳導(dǎo)減慢，感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度<45 ms；經(jīng)降糖治療后，周圍神經(jīng)癥狀未緩解的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他疾病導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變疾病者；患有嚴(yán)重肝、腎、腦、心臟病者；患有糖尿病酮癥等急性并發(fā)癥者；受試一個(gè)月內(nèi)服用抗氧化藥物者。

干預(yù)措施：對(duì)照組給予控制血糖及血壓的常規(guī)治療或在此基礎(chǔ)上給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用苦碟子注射液。

療效判斷：無(wú)效：四肢末端疼痛麻木未改善，深淺感覺(jué)和神經(jīng)傳導(dǎo)速度無(wú)提高；有效：四肢疼痛麻木減輕，深淺感覺(jué)改善，MNCV及SNCV提升幅度<5 m·s-1；顯效：四肢末端疼痛麻木明顯減輕，深淺感覺(jué)恢復(fù)正常，MNCV及SNCV提升幅度>5 m·s-1，總有效=有效+顯效。

結(jié)局指標(biāo)：①總有效率；②腓總運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度；③正中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度；④腓總感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度；⑤正中感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

1.2文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、Web of Science、PubMed、萬(wàn)方及CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間均從1990年1月至2017年1月。檢索詞包括：苦碟子注射液、碟脈靈注射液、糖尿病周圍神經(jīng)病變和臨床研究，英文檢索詞包括：Kudiezi Injection，Diemailing Injection，Diabetic Peripheral Neuropathy，Clinical Research。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn) (診斷或療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料內(nèi)容不清晰等)；原始資料為非公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)；非RCT研究；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；重復(fù)發(fā)表或雷同的文獻(xiàn)。

1.4文獻(xiàn)資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索得到的引文信息進(jìn)行篩選，交叉核對(duì)，遇到分歧時(shí)通過(guò)與作者聯(lián)系獲取實(shí)驗(yàn)信息或第三者協(xié)助判斷。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane 5.3 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)制定方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)表，對(duì)納入的研究進(jìn)行互盲評(píng)分，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)方法是否充分、分配隱藏是否充分、盲法是否實(shí)施、隨訪情況和基線可比性等?？傇u(píng)級(jí)分為三級(jí)，其中A級(jí)為低度偏倚，能完全滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；B級(jí)為中度偏倚，部分滿足上述條件；C級(jí)為高度偏倚，其中一條或一條以上的標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足或不充分，發(fā)生偏倚的可能性較高。

1.5統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5.3軟件實(shí)施Meta分析。對(duì)所納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若多項(xiàng)研究結(jié)果的效應(yīng)一致，則采用固定效應(yīng)模型；如存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，應(yīng)分析其異質(zhì)性來(lái)源之后降低異質(zhì)性。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性當(dāng)P<0.1和I2>50% 時(shí)，采取隨機(jī)效應(yīng)模型，而當(dāng)所納入文獻(xiàn)I2均小于50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型。采用OR值作為二分類變量合并效應(yīng)量觀察指標(biāo)，WMD值作為連續(xù)型變量觀察指標(biāo)，置信區(qū)間為95%，采用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)597篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與相關(guān)排除特征，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT共14篇，共納入患者1 182例，其中干預(yù)措施為苦碟子注射液+西藥(治療組)共593例，干預(yù)措施為常規(guī)西藥(對(duì)照組)共589例，見(jiàn)表1。納入研究患者的相關(guān)指標(biāo)信息統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2。

2.2臨床療效評(píng)價(jià)

2.2.1總有效率 納入的14篇研究中有11篇報(bào)道了使用苦碟子注射液治療DPN的總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性，χ2=7.84，P=0.64(>0.10)，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果表明，苦碟子注射液治療組與對(duì)照組相比，2組患者的總有效率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=8.66，P<0.000 01，OR=4.87，95% CI =(3.35，6.80)]，表明苦碟子注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變總有效率優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)圖1。

圖1Meta分析總有效率森林圖

Fig.1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate

2.2.2腓總運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度 納入的14篇研究中有11篇報(bào)道了使用苦碟子注射液治療對(duì)腓總運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善情況，統(tǒng)計(jì)值采用治療后數(shù)值減去治療前數(shù)值表示用藥的改善情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間有異質(zhì)性，χ2=42.87，P<0.000 01，I2=100%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，苦碟子注射液治療組與對(duì)照組相比，2組患者的腓總運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善情況差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=3.48，P=0.000 5，WMD=6.87，95%CI=(3.00，10.74)]，表明苦碟子注射液治療DPN提升腓總運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)圖2。

圖2Meta分析腓總運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度森林圖

Fig.2 Forest plot of Meta-analysis of peroneal motor nerve conduction velocity

表1納入研究的基本特征

Tab.1 Characteristics of included studies

納入文獻(xiàn)男/女治療組對(duì)照組年齡/歲治療組對(duì)照組干預(yù)措施及療程治療組對(duì)照組療程/周結(jié)局指標(biāo)不良反應(yīng)評(píng)級(jí)王穎[8]21/1823/1656．255．8苦碟子注射液40mL+阿司匹林100mg+常規(guī)西藥阿司匹林100mg+常規(guī)西藥4①提及B趙春艷[9]29/2428/2552．453．2苦碟子注射液40mL+硫辛酸600mg+常規(guī)西藥硫辛酸600mg+常規(guī)西藥2①②③④⑤提及B廖日調(diào)[10]11/69/758．557．3苦碟子注射液40mL+甲鈷胺500μg+常規(guī)西藥甲鈷胺500μg+常規(guī)西藥2①②③④⑤未報(bào)道C楊海波等[11]18/1217/1359．260．2苦碟子注射液40mL+硫辛酸注射液60mL+常規(guī)西藥硫辛酸注射液60mL+常規(guī)西藥2①②③④⑤未報(bào)道B洪雪梅[12]69/5163．6苦碟子注射液40mL+甲鈷胺500μg+常規(guī)西藥甲鈷胺500μg+常規(guī)西藥2①②③④⑤未報(bào)道B彭乙華等[13]26/2428/2062．464．4苦碟子注射液30mL+甲鈷胺1mg+常規(guī)西藥甲鈷胺1mg+常規(guī)西藥3①②③④⑤提及B顧峻菱等[14]16/1618/1463．162．2苦碟子注射液40mL+硫辛酸注射液60mL+常規(guī)西藥硫辛酸注射液60mL+常規(guī)西藥2①②③④⑤未報(bào)道B魏紅等[15]32/2835/2556．254．8苦碟子注射液30mL+常規(guī)西藥常規(guī)西藥4①未報(bào)道C金國(guó)璽等[16]33/3648．0苦碟子注射液30mL+常規(guī)西藥常規(guī)西藥2①未報(bào)道C滕士超等[17]26/1129/1159．358．1苦碟子注射液30mL+甲鈷胺500μg+常規(guī)西藥甲鈷胺500μg+常規(guī)西藥2②③④⑤未報(bào)道B陳國(guó)盛等[18]21/1319/1556．557．5苦碟子注射液40mL+甲鈷胺500μg+常規(guī)西藥甲鈷胺500μg+常規(guī)西藥2②③④⑤未報(bào)道B宋慶芳等[19]18/1620/1559．160．9苦碟子注射液40mL+硫辛酸600mg+常規(guī)西藥硫辛酸600mg+常規(guī)西藥2②③④⑤未報(bào)道B范金濤[20]14/1617/1348．950．1苦碟子注射液60mL+甲鈷胺片0．6tid+常規(guī)西藥甲鈷胺片0．6tid+常規(guī)西藥4①②③④⑤未報(bào)道B劉敬妍[21]46/3442/3858．958．4苦碟子注射液40mL+硫辛酸注射液60mL+常規(guī)西藥硫辛酸注射液60mL+常規(guī)西藥2①②③④⑤未報(bào)道C

注：①總有效率；②腓總運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度；③正中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度；④腓總感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度；⑤正中感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

表2納入研究的信息統(tǒng)計(jì)

Tab.2 Baseline statistical analysis of included studies

納入研究病例數(shù)②腓總運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度治療前治療后③正中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度治療前治療后④腓總感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度治療前治療后⑤正中感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度治療前治療后?趙春艷[9]治療組5334．0±2．143．8±2．141．2±1．650．3±2．028．3±1．538．8±1．933．0±3．242．0±2．3對(duì)照組5334．7±2．040．0±1．941．2±0．846．0±1．429．3±1．935．5±1．033．5±2．939．2±2．9廖日調(diào)[10]治療組1738．46±3．8349．54±3．6745．68±4．2358．63±4．5639．21±4．2350．13±3．9840．58±3．6758．21±3．26對(duì)照組1638．12±3．6943．85±3．5945．47±4．6349．57±4．7139．16±4．1243．58±4．2541．18±3．6148．32±3．74楊海波等[11]治療組3036．6±2．042．6±2．141．8±3．248．5±3．232．2±2．337．8±2．539．8±2．843．5±2．9對(duì)照組3036．5±2．340．6±2．440．8±3．545．9±3．330．2±2．134．8±2．038．7±2．441．9±3．0洪雪梅[12]治療組6032．2±3．745．4±4．243．9±5．650．8±7．938．9±3．444．2±3．639．1±1．748．1±3．9對(duì)照組6032．6±3．038．9±1．442．7±4．845．8±3．438．1±5．641．4±1．839．7±1．543．6±1．3彭乙華等[13]治療組5038．1±1．848．8±1．740．5±2．252．6±3．037．9±2．446．9±2．042．2±2．356．7±3．9對(duì)照組4837．5±1．541．5±1．938．4±1．342．3±1．836．8±2．441．1±1．841．7±1．645．2±1．0顧俊菱等[14]治療組3226．4±2．434．8±0．641．7±3．248．5±3．132．6±3．441．8±2．139．7±2．643．5±2．7對(duì)照組3226．2±2．729．4±1．341．5±2．945．8±3．232．9±3．836．5±1．238．9±2．540．8±3．4滕士超等[17]治療組3739．4±2．347．9±2．847．5±2．957．3±3．038．1±2．949．2±3．341．2±2．557．6±3．2對(duì)照組4037．8±2．944．3±2．645．4±3．249．5±2．838．6±3．641．5±2．740．7±3．447．4±3．8陳國(guó)盛等[18]治療組3438．91±2．2349．13±2．2341．52±3．6757．22±3．4638．56±3．8350．54±3．2744．62±4．5354．63±3．56對(duì)照組3438．16±4．1442．58±4．3243．48±3．3149．42±3．4437．62±3．7942．86±4．5344．87±4．4349．37±4．31宋慶芳等[19]治療組3435．7±3．848．6±4．138．6±3．452．7±3．432．5±3．846．6±3．834．8±3．049．9±3．6對(duì)照組3536．1±3．538．4±4．038．9±2．741．9±2．833．1±3．035．5±3．035．4±3．937．6±5．0范金濤[20]治療組3040．89±6．6850．77±6．7540．83±6．7249．91±7．936．12±5．1747．22±6．3536．84±5．3844．84±5．85對(duì)照組3041．29±7．5848．63±7．5241．51±5．5145．84±6．1236．49±6．0242．25±6．0537．32±4．3342．84±5．52劉敬妍[21]治療組8016．3±2．143．1±2．241．6±3．349．0±3．132．4±2．438．1±2．639．9±2．744．1±2．8對(duì)照組8036．5±2．239．8±2．640．8±3．645．2±3．531．7±2．333．6±2．138．6±2．541．9±3．1

2.2.3正中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度 納入的14篇研究中有11篇報(bào)道了使用苦碟子注射液治療對(duì)正中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善情況，統(tǒng)計(jì)值采用治療后數(shù)值減去治療前數(shù)值表示用藥的改善情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性，χ2=10.72,P<0.000 01，I2=100%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，苦碟子注射液治療組與對(duì)照組相比，2組患者的正中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善情況差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=4.70,P<0.000 01，WMD=4……64，95%CI=(2.71，6.58)]，表明苦碟子注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變提升正中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)圖3。

圖3Meta分析正中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度森林圖

Fig.3 Forest plot of Meta-analysis of median motor nerve conduction velocity

2.2.4腓總感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度 納入的14篇研究中有11篇報(bào)道了使用苦碟子注射液治療對(duì)正中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善情況，統(tǒng)計(jì)值采用治療后數(shù)值減去治療前數(shù)值表示用藥的改善情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性，χ2=28.70，P<0.000 01，I2=100%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，苦碟子注射液治療組與對(duì)照組相比，2組患者的正中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善情況差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=3.38，P=0.000 7，WMD=5.47，95%CI=(2.30，8.63)]，表明苦碟子注射液治療DPN提升腓總感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)圖4。

圖4Meta分析腓總感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度森林圖

Fig.4 Forest plot of Meta-analysis of peroneal sensory nerve conduction velocity

2.2.5正中感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度 納入的14篇研究中有11篇報(bào)道了使用苦碟子注射液治療對(duì)正中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善情況，統(tǒng)計(jì)值采用治療后數(shù)值減去治療前數(shù)值表示用藥的改善情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性，χ2=20.77，P<0.000 01，I2=100%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，苦碟子注射液治療組與對(duì)照組相比，2組患者的正中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善情況差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=4.20，P<0.000 01，WMD=5.78，95%CI=(3.08，8.47)]，表明苦碟子注射液治療DPN提升腓總感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)圖5。

圖5Meta分析正中感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度森林圖

Fig.5 Forest plot of Meta-analysis of median sensory nerve conduction velocity

2.2.6不良反應(yīng) 14篇研究中，有3篇[10-11，15]報(bào)道了不良反應(yīng)情況，但均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

2.2.7偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析 對(duì)總有效率納入的文獻(xiàn)研究繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示倒漏斗圖基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚存在的可能性較小，見(jiàn)圖6至圖7。

3 討論

苦碟子注射液在治療糖尿病周圍神經(jīng)病變方面展現(xiàn)出了優(yōu)良的潛力，治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的作用機(jī)制主要包括改善糖代謝、改善脂代謝、抑制血小板聚集及減輕自由基損傷等[22]。

圖6Meta分析總有效率倒漏斗圖

Fig.6 Funnel plot of Meta-analysis of total effective rate

圖7偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

Fig.7 Summary results of risk of bias

本研究可以得出結(jié)論：(1)苦碟子注射液DPN與營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類西藥聯(lián)用能夠有效提升DPN患者的腓總神經(jīng)與正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度以及治療的總有效率，改善效果優(yōu)于單用西藥。(2)苦碟子注射液具有良好的安全性。本研究存在如下局限性：(1)納入研究質(zhì)量普遍偏低，隨機(jī)方法與分配隱藏報(bào)道較少，缺乏對(duì)患者的隨訪以及灰色文獻(xiàn)的剔除，使得研究存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。(2)納入的研究中各實(shí)驗(yàn)給藥劑量與時(shí)間不完全一致，造成分析結(jié)果異質(zhì)性較強(qiáng)，由于納入研究數(shù)量限制，缺乏相應(yīng)的亞組分析，故在臨床用藥中仍需謹(jǐn)慎使用。

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