劉靚懿，宿冬遠

藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）是由應(yīng)用藥物導(dǎo)致的肝臟損傷，通常是藥物本身或代謝產(chǎn)物對肝細胞直接造成的損傷，患者往往出現(xiàn)惡心、乏力、腹痛或黃疸等癥狀[1]。自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是自身免疫反應(yīng)引發(fā)的慢性進行性肝炎，臨床表征與DILI相似[2]，臨床診斷往往依賴于血清學(xué)檢測。本研究分析了本院收治的41例DILI和50例AIH患者的臨床和病理學(xué)資料，以比較它們之間可能存在的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年2月～2016年4月在本院接受治療的DILI患者41例，男性24例，女性17例，平均年齡36.6±12.7歲；AIH患者50例，男性12例，女性38例，平均年齡33.4±9.1歲。DILI診斷符合2007年中華醫(yī)學(xué)會制訂的《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》[3]，即（1）出現(xiàn)惡心、嘔吐、尿黃、發(fā)熱、食欲不振、乏力、腹脹；（2）初次用藥后5～90 d出現(xiàn)肝損傷癥狀；（3）停止使用藥物后異常的肝功能指標恢復(fù)正常；（4）肝組織病理學(xué)檢查顯示匯管區(qū)有中性粒細胞浸潤，伴膽汁淤積；（5）無HBV或HCV感染證據(jù)。AIH診斷符合1998年國際自身免疫性肝炎小組修訂的《自身免疫性肝炎描述性診斷標準及評分診斷標準》[4]，即（1）AIH診斷評分大于或等于12分；（2）血清Ig G、Ig M、Ig A水平異常升高；（3）肝組織學(xué)檢查出現(xiàn)淋巴細胞、漿細胞浸潤和玫瑰花樣樣結(jié)構(gòu)增多；（4）無HBV 或HCV感染證據(jù)。所有患者簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 檢測方法 常規(guī)檢測肝功能指標和血清抗核抗體（ANA）、抗肝腎微粒體抗體（anti-LKM）、抗平滑肌抗體（ASMA）、抗可溶性肝抗原抗體（anti-SLA）。

1.3 肝活檢 常規(guī)進行肝穿刺。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標比較 兩組血清CHE1、ALP和GGT水平無顯著性差異（P＞0.05）；DILI組血清 ALT、AST、ALB 和TBIL水平均顯著高于AIH 組（P＜0.05，表1）。

2.2 兩組免疫學(xué)指標比較 AIH患者血清自身抗體陽性率顯著高于 DILI組（P＜0.05），血清 Ig G、Ig M、Ig A 水平也顯著高于 DILI組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表1 兩組肝功能指標（±s）比較

表1 兩組肝功能指標（±s）比較

與DILI組比，①P＜0.05

?

表2 兩組血清抗體陽性率（%）和免疫球蛋白水平（±s）比較

表2 兩組血清抗體陽性率（%）和免疫球蛋白水平（±s）比較

與DILI組比，①P＜0.05

?

2.3 肝組織病理學(xué)表現(xiàn)情況 AIH患者肝組織淋巴細胞、漿細胞浸潤、肝細胞玫瑰花樣結(jié)構(gòu)出現(xiàn)率顯著多于DILI組（P＜0.05），DILI患者匯管區(qū)中性粒細胞浸潤和肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生率比AIH組多（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

表3 兩組肝組織病理學(xué)表現(xiàn)（%，±s）比較

表3 兩組肝組織病理學(xué)表現(xiàn)（%，±s）比較

與DILI組比，①P＜0.05

?

3 討論

根據(jù)自身抗體陽性類型分為3型，即Ⅰ型AIH表現(xiàn)為ANA或抗SMA陽性，Ⅱ型為抗LKM-1陽性，Ⅲ型為抗SLA或抗LP陽性[5]。對AIH的治療主要以免疫抑制劑的應(yīng)用為主。研究顯示，皮質(zhì)類固醇或其他免疫抑制劑，如強的松、硫唑嘌呤[6]、FK506、環(huán)孢素A等，可使65%患者血生化指標恢復(fù)，肝組織細胞損傷得到緩解[7]。AIH患者以女性為主，男女比例約1:4，發(fā)病高峰期以18～29歲和40～60歲為主[8]。

藥物肝毒性、代謝產(chǎn)物肝毒性或過敏反應(yīng)等引發(fā)DILI。研究表明[9]，大量中藥或化學(xué)藥物均可引發(fā)DILI，特別是針對慢性疾病的中藥所致DILI較多，且最終造成的肝損傷程度也高于化學(xué)藥物，如心血管內(nèi)科、精神類或免疫調(diào)節(jié)藥物等的應(yīng)用。在停藥后一段時間內(nèi)，患者肝功能逐漸恢復(fù)是DILI的特征之一，恢復(fù)的快慢與基礎(chǔ)疾病、肝細胞損傷類型、年齡呈負相關(guān)，但少數(shù)患者由于肝損傷嚴重，停藥后仍會出現(xiàn)肝衰竭而死亡。DILI患者臨床表現(xiàn)與其他肝病相似，同樣出現(xiàn)乏力、發(fā)熱、腹脹、黃疸等癥狀，肝組織可見中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤、膽汁淤積，血清 ALT、AST、ALP、TBIL、Ig G等指標升高。

DILI與AIH都具有肝炎的臨床特征。在本研究中，我們對兩種疾病患者肝功能、免疫學(xué)檢測和病理學(xué)檢查結(jié)果進行了對比分析。血生化檢測中兩組患者ALT、AST、ALB和TBIL升高達5～10倍，但DILI組顯著高于AIH組。總的來說，AIH組患者自身抗體如ASMA、抗LKM-1、抗SLA陽性率較DILI組明顯升高。肝組織病理學(xué)檢查結(jié)果能較好地區(qū)分DILI與AIH，前者肝組織匯管區(qū)中性粒細胞浸潤和肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生率顯著高于后者，而淋巴細胞、漿細胞浸潤及玫瑰花樣結(jié)構(gòu)發(fā)生率則低于后者。同時，在對患者藥物使用史詳細了解的基礎(chǔ)上，根據(jù)血生化檢測、免疫學(xué)檢測和病理學(xué)檢查結(jié)果進行對比分析，可進一步準確地分清DILI與AIH。

【參考文獻】

[1]D′Ambrosio R，Aghemo A.Treatment of patients with HCV related cirhosis:many rewards with very fewrisks.Hepat Mon，2012，12:361-368.

[2]蔣音.肝穿刺對鑒別自身免疫性肝炎與DILI的價值.肝臟,2012，17（1）：47.

[3]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組.藥物性肝損傷診治建議（草案）.中華消化雜志，2007，27（11）:765-767.

[4]Schiff E，Sorrell M，Maddrew W.Schiffs disease of the liver.8ed，Philadelphia:Lippincott Raven，1999:919-926.

[5]Zhang Y，Wang B，Wang T.De novo autoimmune hepatitis with centrilobular necrosis following liver transplantion for primary biliarycirrhosis:a case report.TransplantProc，2010，42（9）:3854-3857.

[6]Maillette de Buy WL，Beuers U.Bile salts and cholestasis.Dig Liver Dis，2010，42（6）：409-418.

[7]何艷.藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎研究進展.實用肝臟病雜志，2013，16（2）：178-180.

[8]Appleyard S，SaraswatiR，Gorard DA.Autoimmune hepatitis triggered by nitrofurantoin:a case series.J Med Case Rep，2010，4：311.

[9]姚云潔，劉鴻凌，朱冰，等.441例DILI患者臨床何肝組織病理學(xué)分析. 實用肝臟病雜志，2015，18（3）：286-289.