李田軍，馬輝

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引發(fā)的慢性傳染病[1，2]。HBV感染是一個(gè)全球性的健康問(wèn)題，其中3.5億人為慢性HBV感染者[3]。HBV是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血污染、不安全注射、母嬰和性接觸傳播[3]。目前，臨床治療CHB患者效果良好，但停藥或耐藥后易復(fù)發(fā)[5，6]。本研究探討了應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合胸腺素α1治療CHB患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年3月～2015年12月我院診治的CHB患者76例，男41例，女35例；年齡19～52歲，平均年齡32.3±6.4歲。診斷符合2012年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均為血清HBeAg陽(yáng)性。納入標(biāo)準(zhǔn)：血清HBV DNA＞1×105拷貝/毫升，血清ALT介于正常上限2～10倍，半年內(nèi)未曾使用過(guò)抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦或哺乳期婦女；②有嚴(yán)重心、肺、腎等疾病者；③有自身免疫性疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥和糖尿病者；④合并其他病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝炎、脂肪肝、慢性血吸蟲(chóng)病、代謝性肝病以及代償期或失代償期肝硬化患者；⑤有癲癇、抑郁及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。將患者分成兩組，兩組性別、年齡和病情等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；颊呒捌浼覍俸炇鹬橥鈺?shū)。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 治療方法 在對(duì)照組，給予恩替卡韋（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）0.5 mg口服，1次/d；在觀察組，在給予恩替卡韋治療的基礎(chǔ)上，加用胸腺素α1（成都地奧九泓制藥廠）1.6 mg皮下注射，3次/w，治療12 w。兩組均觀察48 w。

1.3 臨床檢測(cè) 采用ELISA法檢測(cè)血清HBV標(biāo)志物（上?？迫A生物科技）；使用美國(guó)ABI7500核酸擴(kuò)增儀定量測(cè)定HBV DNA含量；常規(guī)檢測(cè)血生化指標(biāo)。使用流式細(xì)胞儀測(cè)定外周血T淋巴細(xì)胞亞群。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化 在治療48 w末，觀察組患者外周血CD4+和CD8+T細(xì)胞顯著高于，而 CD4+/CD8+比值顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表1）。

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化比較 在治療48 w末，觀察組患者血清AST水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組血清HBeAg和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較 在治療48 w末，觀察組 HBeAg陰轉(zhuǎn)率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05，表3）。

3 討論

慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚未完全闡明，但病毒復(fù)制和機(jī)體免疫清除反應(yīng)是發(fā)病的兩個(gè)基本因素[8，9]。己發(fā)現(xiàn)HBV有A～I(xiàn)9個(gè)基因型[10，11]，在我國(guó)以C型和B型為主。HBV侵入肝細(xì)胞后，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），cccD半衰期較長(zhǎng)，很難從體內(nèi)徹底清除[12，13]。在慢性乙型肝炎免疫耐受期及HBV感染非活動(dòng)狀態(tài)患者肝臟無(wú)或僅有輕微的炎癥損傷，無(wú)明顯的纖維組織增生，但隨著病情的發(fā)展，這些患者可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和肝癌。HBV引起肝臟持續(xù)性和進(jìn)行性的病理學(xué)變化，可能與病毒誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)其感染形成的一種持續(xù)免疫耐受，特別是與細(xì)胞毒性T細(xì)胞低反應(yīng)狀態(tài)有關(guān)。

表1 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群（±s）變化比較

表1 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群（±s）變化比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

?

表2 兩組肝功能（±s）變化比較

表2 兩組肝功能（±s）變化比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

?

表3 兩組血清HBeAg和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率[n（%）]比較

恩替卡韋為鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，對(duì)乙型肝炎病毒多聚酶具有抑制作用。恩替卡韋可以快速抑制HBV的復(fù)制，調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能，能促使T淋巴細(xì)胞成熟。適用于有活動(dòng)性復(fù)制和血清學(xué)或肝組織學(xué)炎癥指標(biāo)活躍的成年CHB患者。胸腺素能促使T前體淋巴細(xì)胞分化為成熟的T淋巴細(xì)胞，激活的T淋巴細(xì)胞亞群通過(guò)分泌細(xì)胞因子完成亞群間的免疫協(xié)調(diào)，調(diào)控機(jī)體的兔疫平衡。胸腺素α1是胸腺提取物的活性成分，與恩替卡韋有一定的協(xié)同作用，彌補(bǔ)恩替卡韋不能直接清除肝細(xì)胞核內(nèi)HBV的不足，達(dá)到控制HBV感染、減少疾病復(fù)發(fā)的目的。

對(duì)CHB的治療主要是使用抗病毒和保肝藥物治療。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)治療，觀察組患者外周血CD4+和CD8+細(xì)胞明顯高于對(duì)照組，提示免疫調(diào)節(jié)能力大幅恢復(fù)，明顯優(yōu)于對(duì)照組。兩組患者治療前各項(xiàng)肝功能指標(biāo)無(wú)顯著性差異，治療后肝功能均有一定的改善，但觀察組血清AST水平顯著低于對(duì)照組，血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率顯著高于對(duì)照組，但兩者其他肝功能指標(biāo)和血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較，無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。但本研究只應(yīng)用胸腺素-α1 12周，因?yàn)樾枰⑸涞仍?，較長(zhǎng)期應(yīng)用還存在困難，可能對(duì)獲得持續(xù)療效產(chǎn)生了不利影響。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合胸腺素α1治療CHB患者能改善免疫功能，有效提高血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率，其長(zhǎng)期療效還有待于觀察。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Liaw YF.Thymalfasin （thymosin-alpha 1） therapy in patients with chronic hepatitis B.J Gastroenterol Hepatol，2004，19（12）:S73-75.

[2]江宇泳，葉永安，劉遙.慢性乙型肝炎合并脂肪肝的臨床特征.中國(guó)臨床醫(yī)生雜志，2015，43（6）：32-35.

[3]Lee HW，Lee JI，Um SH，et al.Combination therapy of thymosin alpha-1 and lamivudine for HBeAg positive chronic hepatitis B:A prospective randomized，comparative pilot study.J Gastroenterol Hepatol，2008，23（5）:729-735.

[4]Wu X，Jia J，You H.Thymosin alpha-1 treatment in chronic hepatitis B.Expert Opin Biol Ther，2015，12（1）:S129-132.

[5]Lau GK，Nanji A，Hou J，et al.Thymosin-alpha1 and famciclovir combination therapy activates T-cell response in patients with chronic hepatitis B virus infection in immune-tolerant phase.J Viral Hepat，2002，9（4）:280-287.

[6]Saruc M，Ozden N，Turkel N，et al.Long-term outcomes of thymosin-alpha 1 and interferon alpha-2b combination therapy in patients with hepatitis B e antigen（HBeAg） negative chronic hepatitis B.J Pharm Sci，2003，92（7）:1386-1395.

[7]Yang YF，Zhao W，Zhong YD，et al.Comparison of the efficacy of thymosin alpha-1 and interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis B:a meta-analysis.Antiviral Res，2008，77（2）:136-141.

[8]Almeida SMD，Bhatt A，Riggs PK，et al.Cerebrospinal fluid human immunodeficiency virus viral load in patients with neurosyphilis.J Neurovirol，2010，16（1）:6-12.

[9]謝晶日，李婷婷，李明，等.慢性乙型病毒性肝炎免疫耐受的研究進(jìn)展. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2014，32（1）：13-14.

[10]Iino S，Toyota J，Kumada H，et al.The efficacy and safety of thymosin alpha-1 in Japanese patients with chronic hepatitis B;results from a randomized clinical trial.J Viral Hepat，2005，12（3）:300-306.

[11]Qiu SJ，Zhou ZG，Shen F，et al.A multicenter，randomized，observation-controlled clinical trial to evaluate the efficacy and safety of thymalfasin adjuvant therapy in patients with HBV-related HCC after curative resection-first announcement of the protocol.Expert Opin Biol Ther，2015，15（1）:S133-137.

[12]Lau GK，Piratvisuth T，Luo KX，et al.Peginterferon alfa-2a，lamivudine，and thecombination forHBeAg-positivechronic hepatitis B.N Engl J Med，2005，352（26）:2682-2695.

[13]柴艷云，李建國(guó)，張新龍，等.阿德福韋酯與恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者臨床療效觀察.實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（3）：307-308.