李彩虹，連琳琳，路德榮

研究發(fā)現(xiàn)，冠心病與非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）關(guān)系密切，NAFLD患者伴有冠心病的比例明顯升高，而冠心病患者伴有脂肪肝的比例也很高[1，2]。阿托伐他汀是他汀類藥物中降脂作用最強(qiáng)的，可有效減少脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)的沉積，同時降低低密度脂蛋白膽固醇（low densitylipoproteincholesterol，LDL-C）水平，在NAFLD和冠心病治療方面具有一定的效果[3，4]。但近期有研究發(fā)現(xiàn)，盡管堅持服用阿托伐他汀，仍有很多患者血脂水平無法控制在理想范圍[5]。依澤替米貝是一種新型調(diào)節(jié)血脂的藥物，能通過阻斷外源性膽固醇在腸道內(nèi)的吸收而達(dá)到降脂的目的[6]。本研究應(yīng)用依澤替米貝聯(lián)合阿托伐他汀治療NAFLD合并冠心病患者，觀察了療效情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年2月～2016年2月我院收治的NAFLD合并冠心病患者114例，男78例，女36例；年齡 18～56歲，平均年齡（46.48±12.93）歲。符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]和冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，其中輕度NAFLD 83例，中度23例，重度8例；31例為冠狀動脈單支病變，41例為雙支病變，42例為三支病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）飲酒或有其他明確肝損因素所致的肝功能異常；（2）肝硬化、自身免疫性肝病、病毒性肝炎；（3）近期服用過益生菌、調(diào)脂藥或護(hù)肝藥；（4）妊娠期或哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將114例患者隨機(jī)分為觀察組57例和對照組57例，兩組在性別、年齡、病情等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。患者簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 給予對照組患者阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司）20 mg口服，1次/d；觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上接受依澤替米貝（Shering-Plough公司）10 mg口服，1次/d。兩組均觀察6 m。

1.3 檢測與檢查 使用貝克曼庫爾特AU5800 SERIE型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；使用Philips HD 6型彩色多普勒超聲診斷儀檢測左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期直徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVVED）和左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall depth，LVPWd）等心功能指標(biāo)；采用高效液相色譜法檢測血清非對稱性二甲基精氨酸（asymmetricdimethylarginine，ADMA）水平（北京九強(qiáng)生物技術(shù)有限公司）；采用免疫散射比濁法檢測血清超敏C-反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平（深圳晶美生物公司）；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白介素-6（interleukin-6,IL-6）和白介素 -10（IL-10）水平（上海森熊生物有限公司）；常規(guī)檢查腹部超聲。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用x2檢驗，應(yīng)用SPSS 20.0軟件分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血脂水平變化的比較 治療前，兩組血TC、TG、HDL-C和LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在治療6 m末，觀察組TC、TG和LDL-C水平顯著低于，而HDL-C水平顯著高于對照組（P＜0.05，表1）。

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組血清ALT、AST和GGT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清ALT、AST和 GGT水平顯著低于對照組（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組心功能指標(biāo)LVEF、LEVDD和LVPWd比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組LVEF顯著高于，LEVDD顯著低于對照組（P＜0.05，表3）。

2.4 兩組血清ADMA和炎性因子水平比較 治療前，兩組血清ADMA、hs-CRP、IL-6和IL-10水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清ADMA、hs-CRP和IL-6水平顯著低于，而IL-10水平顯著高于對照組（P＜0.05，表4）。

表1 兩組血脂水平（mmol/L，±s）變化的比較

表1 兩組血脂水平（mmol/L，±s）變化的比較

與對照組比，①P＜0.05

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表2 兩組肝功能指標(biāo)（U/L，±s）比較

表2 兩組肝功能指標(biāo)（U/L，±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

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表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)（±s）比較

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

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表4 兩組血清ADMA和炎性因子水平（±s）比較

表4 兩組血清ADMA和炎性因子水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

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3 討論

NAFLD引起冠心病發(fā)生的機(jī)制可能與脂質(zhì)代謝異常所致的慢性炎癥、血管內(nèi)皮功能障礙等因素有關(guān)[9-11]。

依澤替米貝是通過影響膽固醇轉(zhuǎn)運微膠?；钚砸约澳c道刷狀緣阻斷外源性膽固醇在腸道內(nèi)的吸收，從而使血液中膽固醇水平大大降低[12-14]。IMPROVE-IT臨床研究首次發(fā)現(xiàn)他汀類藥物聯(lián)合非他汀類藥物治療可明顯降低血清LDL-C水平[15]。本研究采用依澤替米貝聯(lián)合阿托伐他汀治療NAFLD合并冠心病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組TC、TG和LDL-C水平顯著低于對照組，HDL-C水平顯著高于對照組，與楊偉[16]等研究結(jié)果一致。

有研究指出，肥胖NAFLD患者血清ALT、AST和GGT水平較肥胖而非NAFLD患者顯著升高[17]，ALT、AST和GGT水平與TG水平呈正相關(guān)，可評估肝內(nèi)脂肪變化以及脂質(zhì)代謝異常改變[18]。本研究兩組在治療后，血清ALT、AST和GGT水平較治療前均顯著下降，而觀察組血清ALT、AST和GGT水平下降幅度明顯大于對照組，提示依澤替米貝聯(lián)合阿托伐他汀治療可更加有效減輕肝功能損傷，改善肝內(nèi)脂肪蓄積程度。另外，左心室肥厚是導(dǎo)致冠心病患者死亡的關(guān)鍵因素，其不僅會引起冠狀動脈狹窄、痙攣、心肌供血障礙，還會擠壓左心室腔使之變小，最終導(dǎo)致LVEDD增加，LVEF下降，發(fā)展為心力衰竭。本研究兩組在治療后，LVEF均顯著升高，LEVDD和LVPWd均顯著降低，且觀察組升高或降低幅度明顯大于對照組，提示依澤替米貝聯(lián)合阿托伐他汀治療能更加改善左心室心肌肥厚程度，提高患者心功能。

ADMA是內(nèi)皮依賴性血管舒張功能調(diào)節(jié)劑，在冠心病、心力衰竭、高脂血癥等合并血管內(nèi)皮功能障礙患者，ADMA水平明顯升高，可作為內(nèi)皮功能不全以及冠心病等疾病的預(yù)測因子。hsCRP是一種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，其水平變化不僅能輔助冠心病患者心血管事件的預(yù)測，還能評估NAFLD嚴(yán)重程度。有研究發(fā)現(xiàn)，在動脈粥樣硬化進(jìn)展過程中，ADMA與hsCRP顯著相關(guān)，可共同加快動脈粥樣硬化進(jìn)程[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清ADMA、hs-CRP、IL-6水平顯著低于對照組，IL-10水平顯著高于對照組，提示依澤替米貝聯(lián)合阿托伐他汀對NAFLD和冠心病的嚴(yán)重程度明顯改善，與Musso et al[20]研究結(jié)果相似。藥效學(xué)和藥動學(xué)實驗表明依澤替米貝與他汀類藥物聯(lián)用具有協(xié)同作用，使臨床療效更佳，且安全性和耐受性好，不良反應(yīng)較輕，與安慰劑類似[21]。

綜上所述，依澤替米貝作為一種新型調(diào)脂藥物，與阿托伐他汀聯(lián)合使用可有效減輕NAFLD合并冠心病患者疾病嚴(yán)重程度，可能與其能有效降低LDL-C水平，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，降低ADMA和炎性因子水平有關(guān)。兩者聯(lián)合使用，不會明顯增加患者不良反應(yīng)，安全性高。但本研究觀察時間尚短，病例數(shù)也較有限，系單中心觀察，需要進(jìn)一步研究。

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