王晶晶 胡致平戴鐵穎 呂文琦 楊 薛 齊 績(jī)

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 浙江 杭州 310006

課題組前期用馬錢(qián)子膠囊治療多發(fā)性骨髓瘤I類(lèi)推薦用藥硼替佐米所致的周?chē)窠?jīng)病變（BIPN）取得了非常顯著的療效，能提高患者感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，明顯改善臨床癥狀，但其作用機(jī)制尚不清楚[8]。本研究希望通過(guò)研究馬錢(qián)子膠囊對(duì)BIPN骨髓瘤患者內(nèi)環(huán)境的影響，闡明其部分作用機(jī)制，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和利用中藥馬錢(qián)子膠囊治療BIPN打下基礎(chǔ)。

1 臨床資料

選擇2014年4月～2017年8月浙江省中醫(yī)院多發(fā)性骨髓瘤患者27例，診斷均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]。其中，男性19例，女性8例；年齡44～82歲，平均63.6±11.2歲。

2 治療方法

停用甲鈷胺、呋喃硫胺、氨磷汀等藥物治療，予馬錢(qián)子膠囊(由浙江省中醫(yī)院中藥制劑室加工生產(chǎn)，規(guī)格：0.2g/顆）口服，劑量為0.2g，3次/日；若無(wú)顯著不良反應(yīng)，1周后加量至0.4g，3次/日。30天為1療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。分別于治療前、治療1個(gè)月、2個(gè)月時(shí)，測(cè)定WBC（白細(xì)胞）、RBC（紅細(xì)胞）、Hb（血紅蛋白）、PLT（血小板）、K+（鉀）、Ca2+（鈣）、肌酐、尿酸、白蛋白、AST（谷草轉(zhuǎn)氨酶）、ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶），血T細(xì)胞亞群（總T細(xì)胞、Treg（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）、Th（CD3+CD4+）（輔助性T細(xì)胞）、Ts/c（CD3+CD8+）（抑制/細(xì)胞毒性T細(xì)胞）、CD4+/CD8+）和NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞），血免疫球蛋白IgA（免疫球蛋白A）、IgG（免疫球蛋白G）、IgM（免疫球蛋白M），血清補(bǔ)體（C3、C4），血尿κ、λ輕鏈水平。

3 治療結(jié)果

3.1 治療前后血常規(guī)變化：治療前后WBC、RBC、Hb、PLT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 治療前后血常規(guī)指標(biāo)的變化（±s)

表1 治療前后血常規(guī)指標(biāo)的變化（±s)

時(shí)間治療前治療1個(gè)月治療2個(gè)月WBC（×109/L）5.79±3.43 6.24±4.36 5.93±1.72 RBC(×1012/L)4.32±0.74 4.30±1.06 4.17±1.19 Hb(g/L)127.10±24.42 126.30±24.07 123.10±29.10 PLT（×109/L）173.40±70.49 174.30±46.65 162.80±25.35

3.2 治療前后免疫五項(xiàng)的變化：治療前后IgA、IgG、IgM、C3、C4差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療前后免疫五項(xiàng)指標(biāo)的變化±s，g/L)

表2 治療前后免疫五項(xiàng)指標(biāo)的變化±s，g/L)

3.3 治療前后血尿輕鏈的變化：治療前后血尿κ鏈、血尿λ鏈差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

治療前治療1個(gè)月治療2個(gè)月2.81±2.88 2.29±2.15 2.21±2.50 10.47±3.01 13.48±10.67 14.68±14.81 0.54±0.58 0.53±0.52 0.52±0.49 0.85±0.16 0.88±0.11 0.84±0.15 0.19±0.03 0.19±0.04 0.18±0.05

表3 治療前后血尿輕鏈的變化（±s)

表3 治療前后血尿輕鏈的變化（±s)

治療前治療1個(gè)月治療2個(gè)月8.72±3.06 11.70±10.65 14.81±19.75 4.40±2.33 3.80±1.93 3.88±2.29 60.50±115.52 61.72±108.06 152.07±335.87 82.22±165.96 57.12±78.48 257.46±545.81

3.4 治療前后生化的變化：治療前后K+、Ca2+、肌酐、尿酸、白蛋白、AST、ALT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 治療前后生化指標(biāo)的變化（±s)

表4 治療前后生化指標(biāo)的變化（±s)

3.5 治療前后血T細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞的變化：見(jiàn)表5。

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表5 治療前后血T細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞含量的變化（±s)

表5 治療前后血T細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞含量的變化（±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，?P＜0.05。

時(shí)間治療前治療1個(gè)月治療2個(gè)月NK細(xì)胞24.86±5.85 26.89±3.40 29.14±10.64總T細(xì)胞62.39±9.77 59.18±8.56 55.31±8.14?Treg 2.32±1.37 0.81±0.31*1.31±0.73*?Th（CD3+CD4+）23.82±3.90 27.89±5.42 29.23±8.26 Ts/c(CD3+CD8+)34.65±9.22 29.64±7.68*24.37±3.87*??CD4+/CD8+0.77±0.27 1.10±0.40*1.25±0.41*?

4 體會(huì)

傳統(tǒng)中藥馬錢(qián)子，是馬錢(qián)科植物馬錢(qián)(Strychnos nux-vomica L.)的干燥成熟種子，具有通絡(luò)止痛、散結(jié)消腫的功效[1]。用于風(fēng)濕頑痹麻木癱瘓，跌撲損傷，癰疽腫痛；小兒麻痹后遺癥，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛，麻木癱瘓，重癥肌無(wú)力等?，F(xiàn)代研究表明馬錢(qián)子具有鎮(zhèn)痛抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤[2]、抗血小板聚集及抗血栓形成[3]等作用。本院裘昌林等學(xué)者在上世紀(jì)60年代開(kāi)始，將其用于治療內(nèi)科疑難頑癥，包括格林-巴利綜合征、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等，有效率達(dá)90%以上[4]。本科室進(jìn)一步將馬錢(qián)子聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植治療難治性重癥肌無(wú)力取得良好遠(yuǎn)期療效[5]。

本文主要探討了馬錢(qián)子膠囊對(duì)BIPN骨髓瘤患者內(nèi)環(huán)境的影響，比較治療前后患者內(nèi)環(huán)境相關(guān)指標(biāo)的變化，包括WBC、RBC、Hb、PLT、K+、Ca2+、肌酐、尿酸、白蛋白、AST、ALT、Th（CD3+CD4+）、NK細(xì)胞、IgA、IgG、IgM、C3、C4、血尿κ輕鏈、血尿λ輕鏈治療前后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，患者的總T細(xì)胞、Ts/c（CD3+CD8+）均下降，CD4+/CD8+升高，Treg隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而升高。數(shù)據(jù)說(shuō)明T細(xì)胞的減少以Ts/c（CD3+CD8+）為主，Th（CD3+CD4+）基本維持不變，提示在治療過(guò)程中，Ts/c（CD3+CD8+）細(xì)胞的免疫損傷作用逐漸減輕。隨著治療時(shí)間的推移，Treg進(jìn)一步上升，發(fā)揮免疫抑制作用。本研究表明，馬錢(qián)子可抑制T細(xì)胞增殖，降低Ts/c（CD3+CD8+）含量，上調(diào)Treg和CD4+/CD8+比值，具有減輕免疫損傷，維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)的作用。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，馬錢(qián)子堿對(duì)再生障礙性貧血患者的T細(xì)胞的增殖具有抑制作用[6]，也有報(bào)道復(fù)方馬錢(qián)子湯有濃度依賴(lài)性的免疫調(diào)節(jié)作用[7]，馬錢(qián)子對(duì)小鼠淋巴細(xì)胞功能有劑量和功能依賴(lài)性的調(diào)節(jié)作用[8],給我們的研究結(jié)果提供了進(jìn)一步的佐證。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)，在治療過(guò)程中尚無(wú)患者出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。數(shù)十年用藥經(jīng)驗(yàn)證實(shí)馬錢(qián)子雖有毒，但只要嚴(yán)格炮制、合理用藥，中毒完全可以避免，若出現(xiàn)不良反應(yīng)，停藥后基本消失[9]，用藥安全性得到保障。

綜上，馬錢(qián)子膠囊具有減輕免疫損傷的作用，可以改善患者神經(jīng)細(xì)胞的微環(huán)境，維持機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)。

[1]徐曉月,陸建榮.馬錢(qián)子臨床應(yīng)用概況[J].浙江中醫(yī)雜志,2000,35(6)：274-276.

[2]陳慶,劉雅敏,崔夢(mèng)麗,等.馬錢(qián)子體內(nèi)過(guò)程及藥效機(jī)制的研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2015,4（10）：57-62.

[3]周建英,卞慧敏,馬騁,等.馬錢(qián)子堿和馬錢(qián)子堿氮氧化物抗血小板聚集及抗血栓形成作用的研究[J].江蘇中醫(yī),1998,30（4）：41-43.

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[5]高雁婷,葉寶東,周郁鴻，等.炙馬錢(qián)子膠囊聯(lián)合自體外周干細(xì)胞移植治療難治性重癥肌無(wú)力遠(yuǎn)期療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,19(19)：2341-2350.

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[9]裘昌林,金香鸞.馬錢(qián)子治療重癥肌無(wú)力出現(xiàn)毒性反應(yīng)及預(yù)防措施的探討[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),1998,15(2)：35.