鄒 倩,毛熙光,涂素華,張光雨,鄒樹芳,萬 沁

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川瀘州 646000)

目前臨床上第2代磺脲類藥物(second-generation sulfonylurea drugs,SU)仍是治療2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的主要藥物之一，主要作用是刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素,用藥1～2 年后存在繼發(fā)性失效(secondary failure of sulfonylurea,SFS)現(xiàn)象，是該類藥物的一大弊端[1]。其年發(fā)生率為5%～10%,連續(xù)用藥5年后可達(dá)30%～50%。發(fā)生機(jī)制可能與胰島B細(xì)胞損害、功能衰竭，以及胰島B細(xì)胞上磺脲類藥物受體的數(shù)量下降等有關(guān)[2]。對SU繼發(fā)性失效的T2DM患者如繼續(xù)使用足量SU,可能會(huì)加劇胰島B細(xì)胞衰竭，致使長期呈現(xiàn)高血糖狀態(tài)從而加重胰島素抵抗。這時(shí)需盡早使用胰島素治療或調(diào)整口服降糖藥種類[3]。瑞格列奈(repaglinide,諾和龍)是新型的短效非磺脲類促胰島素分泌降糖藥，對有SFS的T2DM患者仍有效[4]。二甲雙胍屬于雙胍類藥物，能夠遏制肝糖異生，減少肝糖輸出量，且能夠升高周圍組織對胰島素的敏感度，從而達(dá)到降血糖效果[5]。本研究旨在收集近期國內(nèi)外比較瑞格列奈與二甲雙胍治療繼發(fā)性失效糖尿病的臨床療效及安全性的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，通過Meta分析，進(jìn)一步求證兩者的臨床療效及安全性，為臨床醫(yī)療護(hù)理工作提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究設(shè)計(jì)類型：建庫至2017年1月國內(nèi)外公開發(fā)表的對瑞格列奈與二甲雙胍治療繼發(fā)性失效糖尿病的療效對比的RCT文獻(xiàn),追蹤納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。研究中SU種類、瑞格列奈與二甲雙胍劑量、用藥時(shí)間不限；(2)研究對象：所有研究對象符合1997年美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[2]，且研究對象為18歲以上成人;(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組為瑞格列奈，對照組為二甲雙胍，兩組均為接受SU并已失效；(4)觀察指標(biāo)：包括空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、空腹C肽、不良反應(yīng)、空腹胰島素等。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)綜述、自身對照研究、歷史對照研究及質(zhì)性研究；(2)基線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；(3)不能提供有效觀察指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。(4)數(shù)據(jù)有誤，統(tǒng)計(jì)方法不正確。

1.2檢索方法 以“瑞格列奈”O(jiān)R“諾和龍”AND“二甲雙胍”AND“繼發(fā)性失效糖尿病”O(jiān)R“磺脲類繼發(fā)性失效糖尿病”O(jiān)R“T2DM”為檢索詞在維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)查找中文文獻(xiàn)。以“Repaglinide” and “Metformin” and “type 2 diabetes mellitus”or “secondary failure of sulfonylurea”or“SFS”and“Randomized controlled trials” or “RCT”為檢索詞在PubMed、Embase、Cochrane library(via OVID)查找英文相關(guān)文獻(xiàn)。同時(shí)或單獨(dú)使用以上自由詞或主題詞，時(shí)間均為建庫至 2017年1月。

1.3文獻(xiàn)篩選 兩名研究者單獨(dú)篩查符合本研究主題的文獻(xiàn)，再將文章進(jìn)行合并、去重。對有分歧的文獻(xiàn)，通過聯(lián)系作者獲取相關(guān)信息后，兩人討論或請第3方仲裁決定。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 該研究使用RevMan5.3軟件完成數(shù)據(jù)整合。計(jì)數(shù)資料采用RR表示；計(jì)量資料使用MD表示;區(qū)間估計(jì)采用95%CI，異質(zhì)性檢驗(yàn)具有同質(zhì)性(P>0.1，I2≤50%)時(shí)，使用固定效應(yīng)模型分析；存在異質(zhì)性(P≤0.1，I2>50%)時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 初步檢索到79篇相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀主題和摘要初篩后，共確定文獻(xiàn)53篇。仔細(xì)依照納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)篩除流程及結(jié)果見圖1，最終有10篇RCT文獻(xiàn)研究(共1 302例患者)被納入Meta分析[6-15],兩組均為651例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入研究病例數(shù)(T/C)是否隨機(jī)分組年齡(T/C,歲)病程(T/C,年)使用藥物TC療程JAJAD評分(分)雷國大[6]200656/56是45.0±7.0a5～14a瑞格列奈二甲雙胍3個(gè)月4陳蓉[7]201260/60是45.0±7.0a6～15a瑞格列奈二甲雙胍-3

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

T:試驗(yàn)組，C:對照組;-：數(shù)據(jù)未提供;a：未提供試驗(yàn)組與對照組分別的數(shù)據(jù)

圖2 文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚的檢驗(yàn)

2.2納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 本次納入的10項(xiàng)RCT中，皆描述了具體的隨機(jī)方法，分配隱藏在文獻(xiàn)中未見報(bào)道。僅有兩篇研究描述了盲法的實(shí)施。研究中，大部分研究未見失訪的報(bào)道。納入的研究都對基線資料進(jìn)比較，結(jié)果組間的基線具有可比性(P>0.05)，風(fēng)險(xiǎn)偏倚檢驗(yàn)結(jié)果如圖2所示。

2.3發(fā)表性偏倚評估 利用統(tǒng)計(jì)軟件RevMan5.3軟件來檢驗(yàn)文獻(xiàn)的發(fā)表性偏倚，由漏斗圖分析顯示，各點(diǎn)分布基本均勻、對稱，從漏斗圖及總體異質(zhì)性檢驗(yàn)(P>0.1)可以得出，入選文獻(xiàn)符合分析標(biāo)準(zhǔn)，可以認(rèn)為無明顯發(fā)表性偏倚存在，見圖3。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1空腹血糖 10項(xiàng)研究共1 302例患者報(bào)道了空腹血糖，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析(χ2=5.89,P=0.75，I2=0%)。Meta分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.30，95%CI:-2.53～-2.06,P<0.01)，見圖4。

2.4.2空腹胰島素 6項(xiàng)研究共578例患者報(bào)道了空腹胰島素，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析(χ2=0.41,P=1.00，I2=0%)。Meta分析顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.18，95%CI:-0.18～0.54,P=0.32)，見圖5。

圖3 空腹血糖漏斗圖

圖4 空腹血糖的森林圖

圖5 空腹胰島素的森林圖

圖6 空腹C肽的森林圖

圖8 糖化血紅蛋白的森林圖

2.4.3空腹C肽 6項(xiàng)研究共578例患者報(bào)道了空腹C肽，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析(χ2=0.26,P=1.00，I2=0%)。Meta分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.06，95%CI:0.02～0.11，P=0.01)，見圖6。

2.4.4餐后2 h血糖 10項(xiàng)研究共1 302例患者報(bào)道了餐后2 h血糖,研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析(χ2=6.51,P=0.69，I2=0%)。Meta分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.17，95%CI:-2.44～-1.89，P<0.01)，見圖7。

2.4.5糖化血紅蛋白 9項(xiàng)研究共1 078例患者報(bào)道了糖化血紅蛋白，研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析(χ2=65.00,P<0.01，I2=88%)。Meta分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.60，95%CI:-3.21～-2.00,P<0.01)，見圖8。

圖9不良反應(yīng)的森林圖

2.4.6不良反應(yīng) 8項(xiàng)研究共1 068例患者報(bào)道了不良反應(yīng)，研究間存在一定統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析(χ2=13.54,P=0.06,I2=48%)。Meta分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.05，95%CI:0.02～0.09,P<0.01)，見圖9。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，相較于二甲雙胍治療磺脲類繼發(fā)性失效糖尿病，瑞格列奈更能明顯地降低空腹血糖，升高空腹C肽，降低餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白，減少不良反應(yīng)，與多個(gè)臨床研究結(jié)果一致[6-15]。

SU主要包括格列苯脲(U降糖)、格列齊特(達(dá)美康)、米克胰、格列博脲等藥物，其為治療T2DM的主要藥物，作用機(jī)制是通過結(jié)合胰島B細(xì)胞膜上的磺脲類藥物受體，致使鉀離子通道關(guān)閉，促使細(xì)胞膜去極化，使得鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致濃度增加，從而促使胰島素釋放[1]。臨床研究表明,二甲雙胍治療T2DM的失效率達(dá)4%左右,該藥能夠減緩糖耐量異常引起的血糖值升高,降低磺脲類繼發(fā)失效性糖尿病的發(fā)生率[16]。臨床上可用于治療磺脲類繼發(fā)失效性T2DM。其機(jī)制主要是通過抑制肝糖原異生，增加周圍組織對葡萄糖的攝取和利用，從而促使周圍組織對胰島素的敏感性增強(qiáng)；抑制膽固醇的生物合成和儲(chǔ)存，從而降低血三酰甘油、膽固醇水平；抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖[17]。然而，二甲雙胍對消瘦的T2DM治療效果不佳,臨床上還存在厭食、腹脹、惡心、腹瀉等不良反應(yīng),致使許多患者不能耐受[18]。瑞格列奈是新型的短效非磺脲類促胰島素分泌降糖藥,其能夠促進(jìn)胰島素分泌從而降低血糖水平[18]，但與磺脲類藥物作用的受體位點(diǎn)不同,其主要是通過與胰島B細(xì)胞膜外的K+通道上的36KDA蛋白特異性地結(jié)合,從而使受體上的ATP-敏感性降低，使K+通道關(guān)閉,胰島B細(xì)胞去極化,鈣通道開放內(nèi)流,從而促進(jìn)胰島素分泌,通常來說其作用快于磺脲類[19]，同時(shí)瑞格列奈比二甲雙胍使用更加靈活方便,能更有效地降低空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白水平,延緩胰島B細(xì)胞分泌功能的衰竭。因瑞格列奈95%通過膽汁排泄，剩余5%由腎臟排泄，對腎功能的負(fù)擔(dān)較小，因此腎功能減退者服用時(shí)不需調(diào)節(jié)劑量,其不良反應(yīng)遠(yuǎn)少于二甲雙胍[20]。因此，瑞格列奈為SF的T2DM患者的理想選擇。

本研究仍有許多不足之處：(1)文獻(xiàn)類型偏倚:本研究納入10篇文獻(xiàn)均為國內(nèi)文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量不高(剔除Jadad評分低于3分的文獻(xiàn)以后，僅有2篇研究為4分[6、14]，其余研究均為3分)，雖然在納入的研究中都提到隨機(jī)分組，但隨機(jī)分組的方法描述不夠全面，分配隱藏、盲法、失訪等情況均不清楚。(2)異質(zhì)性：雖然制訂通過異質(zhì)性檢驗(yàn)選擇了合適的統(tǒng)計(jì)效應(yīng)模型，但納入的研究中病例較少，各研究之間存在藥物治療劑量、療程、觀察時(shí)點(diǎn)等諸多臨床異質(zhì)性。因此，今后應(yīng)開展高質(zhì)量、多中心、雙盲的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，從而更加有力地論證瑞格列奈與二甲雙胍治療磺脲類繼發(fā)性失效糖尿病的療效與安全性。

參考文獻(xiàn)

[1]NICHOLS G A,ALEXANDER C M,GIRMAN C J,et al.Contemporary analysis of secondary failure of successful sulfonylurea therapy[J].Endocr Pract,2007,13(1):37-44.

[2]RIEDEL A A,HEIEN H,WOGEN J,et al.Secondary failure of glycemic control for patients adding thiazolidinedione or sulfonylurea therapy to a metformin regimen[J].Am J Manag Care,2007,13(8):457-463.

[4]MA J,LIU L Y,WU P H,et al.Comparison of metformin and repaglinide monotherapy in the treatment of new onset type 2 diabetes mellitus in China[J].J Diabetes Res,2014:294017.

[5]FANG F S,GONG Y P,LI C L,et al.Comparison of repaglinide and metformin monotherapy as an initial therapy in Chinese patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus[J].Eur J Endocrinol,2014,170(6):901-908.

[6]雷國大．諾和龍與二甲雙胍治療繼發(fā)失效性糖尿病的療效觀察[J]．廣東醫(yī)學(xué)，2006，27(9)：1388-1389．

[7]陳蓉．諾和龍與二甲雙胍治療繼發(fā)失效性糖尿病的臨床分析[J]．中外醫(yī)療，2012，31(25)：105-106．

[8]何向華．諾和龍治療50例繼發(fā)失效性糖尿病的臨床療效觀察[J]．現(xiàn)代診斷與治療，2014(17)：4003-4004．

[9]王欣莉．瑞格列奈與二甲雙胍治療繼發(fā)性失效糖尿病比較[J]．實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，18(9)：1738-1739．

[10]郭石生．瑞格列奈與二甲雙胍治療繼發(fā)性失效糖尿病的療效對比[J]．當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2015，21(7)：137-138．

[11]李思勇．瑞格列奈與二甲雙胍治療繼發(fā)性失效糖尿病的療效對比[J]．中國實(shí)用醫(yī)藥，2010，5(14)：157-158．

[12]袁美忠.瑞格列奈與二甲雙胍治療繼發(fā)性失效糖尿病的效果對比[J].家庭醫(yī)藥,2016(2):135-137.

[13]朱志為，張紅英．磺脲類降糖藥繼發(fā)性失效患者應(yīng)用諾和龍與二甲雙胍的臨床價(jià)值分析[J]．中國醫(yī)藥指南，2013,11(14)：124-125．

[14]李偉，于宏志．諾和龍與二甲雙胍治療繼發(fā)失效性糖尿病的療效觀察[J]．中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015,9(21)：134-135．

[15]鎮(zhèn)永烽．諾和龍與二甲雙胍治療磺脲類降糖藥繼發(fā)性失效2型糖尿病的療效觀察[J]．臨床合理用藥雜志，2011，4(33)：46-47．

[16]SOEGONDO S,SUBEKTI I,LUTHARIANA L.The efficacy of repaglinide monotherapy and in combination with metformin in Indonesian type 2 diabetes mellitus patients[J].Acta Med Indones,2004,36(3):142-147.

[17]RASKIN P,KLAFF L,MCGILL J,et al.Efficacy and safety of combination therapy:repaglinide plus metformin versus nateglinide plus metformin[J].Diabetes Care,2003,26(7):2063-2068.

[18]OBI B C,OKOYE T C,OKPASHI V E,et al.Comparative study of the antioxidant effects of metformin,glibenclamide,and repaglinide in alloxan-induced diabetic rats[J].J Diabetes Res,2016:1635361.

[19]YIN J J,DENG H L,QIN S M,et al.Comparison of repaglinide and metformin versus metformin alone for type 2 diabetes:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Diabetes Res Clin Pract,2014,105(3):e10-15.

[20]ENGELEN L,LUND S S,FERREIRA I,et al.Improved glycemic control induced by both metformin and repaglinide is associated with a reduction in blood levels of 3-deoxyglucosone in nonobese patients with type 2 diabetes[J].Eur J Endocrinol,2011,164(3):371-379.