謝而付 蔣理 凌蕓 劉雁雁 楊瑞霞 徐華國 張巧娣

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗學(xué)部（南京 210029）

胰腺癌是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，惡性程度高，死亡率高［1］。以往的研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌如果能得到早期診斷，并進行有效治療，會顯著提高患者的生存時間和生存率［2］。目前，臨床上胰腺癌的診斷主要依靠影像學(xué)以及影像學(xué)引導(dǎo)下的穿刺活檢［3］，以及實驗室腫瘤標志物癌胚抗原（carcino?embryonic antigen，CEA）和糖鏈抗原19?9（carbohydrate antigen19?9，CA19?9），然而，仍然有很大一部分胰腺癌無法被及時診斷［4］。

人軟骨糖蛋白?39又稱為YKL?40，也稱為殼多糖酶3樣蛋白1（chitinase?3?like protein 1，CHI3L1）［5］，該蛋白最早在1992年被發(fā)現(xiàn)，其是一種血清炎性標志物，許多研究表明多種細胞可以表達分泌CHI3L1，如腫瘤細胞、呼吸道上皮細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、軟骨細胞和成纖維細胞等。研究證實，CHI3L1能夠參與炎癥、細胞增殖和分化、保護細胞凋亡、促進血管生成及細胞外基質(zhì)重構(gòu)等病理過程［6］。在臨床上有廣泛的應(yīng)用前景。有研究［7］報道，CHI3L1在胰腺癌中具有一定的診斷價值，同時CHI3L1對胰腺癌的預(yù)后具有一定的指導(dǎo)價值。本研究的目的是比較CEA、CA19?9和CHI3L1對胰腺癌的診斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取我院2016年3月至2017年3月收治入院胰腺癌患者109例，其中男69例，女40例，年齡34～86歲，中位年齡62歲，所有患者均符合胰腺癌診斷標準且經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)證實。選取同期的健康體檢者59例，按照性別和年齡配對。

1.2 儀器與試劑 血清CEA、CA19?9檢測使用羅氏Cobas 8000電化學(xué)發(fā)光儀以及配套試劑和校準品，腫瘤標志物質(zhì)控物使用美國伯樂公司產(chǎn)品，批號為54570。血清CHI3L1定量檢測使用杭州普望生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的ELISA試劑盒，檢測過程嚴格按照試劑盒說明書進行操作檢測。ELISA檢測結(jié)果判讀使用Thermo Multiskan FC酶標儀。

1.3 方法 所有胰腺癌患者和健康對照者均抽取清晨空腹靜脈血3 mL，全血樣本采集后放入真空干燥采血管中，放置30 min以上待血液完全凝固后，3 000 r/min離心5 min，分離血清后進行檢測。

選取離心后血清，按照Cobas 8000電化學(xué)發(fā)光儀說明書和配套說明書和配套試劑進行CEA和CA19?9檢測，每個標本檢測時間約為27 min。

CHI3L1檢測過程中操作均按照儀器和試劑廠家的說明書進行，每次檢測均使用試劑盒自帶標準品和質(zhì)控品，標準品每次使用前當(dāng)天復(fù)溶，質(zhì)控品和待測樣本同步在酶標板進行檢測，質(zhì)控在控為本次檢測結(jié)果有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用STATA 12.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理，兩組樣本間比較采用Mann?WhitneyU檢驗，P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，不同指標的診斷效能比較，使用MedCal Ver 15.2.2進行診斷效能分析，并繪制ROC曲線。

2 結(jié)果

2.1 胰腺癌組和健康對照組CEA、CA19?9和CHI3L1的比較 因腫瘤標志物和CHI3L1在腫瘤患者中呈偏態(tài)分布，對胰腺癌患者組和健康對照組的CEA、CA19?9和CHI3L1的檢測結(jié)果進行Mann?WhitneyU檢驗，結(jié)果顯示兩組之間CEA、CA19?9和CHI3L1均存在差異，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P=0.00，Z值分別為6.103、8.041和7.779）。見表1。

表1 胰腺癌組和健康對照組CEA、CA19?9和CHI3L1濃度比較Tab.1 Comparison of CEA，CA19?9 and CHI3L1 concentrations between pancreatic cancer patients and health controls M（Min～Max）

2.2 血清CEA、CA19?9和CHI3L1鑒別胰腺癌和健康對照者之間的效能比 為了評估血清CEA、CA19?9和CHI3L1三個指標對胰腺癌和健康對照者的鑒別效能，將胰腺癌和健康對照組的血清CEA、CA19?9和CHI3L1濃度做ROC曲線。CEA的ROC曲線結(jié)果顯示：AUC為0.786（95%CI：0.716～0.845），臨界值為3.0 ng/mL，敏感度和特異度分別為62.39%和86.44%；CA19?9的ROC曲線結(jié)果顯示：AUC為0.876（95%CI：0.817～0.922），臨界值為25.2 U/mL，敏感度和特異度分別為74.3%和98.3%；CHI3L1的ROC曲線結(jié)果顯示：AUC為0.864（95%CI：0.803～0.912），臨界值為 72.2 pg/mL，敏感度和特異度分別為83.49%和74.58%；診斷效能比較結(jié)果顯示CA19?9優(yōu)于CEA（P=0.03），CHI3L1與CEA比較，結(jié)果無差異（P=0.06），但P值接近0.05，CA19?9與CEA診斷效能無差異（P=0.74）。

3 討論

胰腺癌因其位置較為隱蔽，多數(shù)患者發(fā)病比較隱匿，惡性程度高，疾病進展快，一般患者預(yù)后較差［8］。影像學(xué)診斷受操作者的經(jīng)驗、費用昂貴和操作復(fù)雜等限制。病理診斷通常都是通過依靠影像引導(dǎo)下的穿刺活檢，但其具有一定的創(chuàng)傷性，且可能會導(dǎo)致穿刺部位不準確，無法獲取癌組織，從而導(dǎo)致錯誤診斷的風(fēng)險。腫瘤標志物如K?ras和CA19?9是臨床常用于胰腺癌的診斷和預(yù)后判斷的指標［9］，但其臨床應(yīng)用價值有限，目前多腫瘤標志物聯(lián)合檢測對腫瘤診斷是檢測的趨勢。臨床上迫切需要新的腫瘤標志物用于胰腺癌診斷［10］。

圖1 血清CEA、CA19?9和CHI3L1對胰腺癌患者診斷的ROC曲線Fig.1 ROC curves of CEA，CA19?9 and CHI3L1 in diagnostic of pancreatic cancer patients

CHI3L1作為一種炎癥分子，能夠參與炎癥、細胞增殖和分化、保護細胞凋亡、促進血管生成及細胞外基質(zhì)重構(gòu)等病理過程。在臨床上有廣泛的應(yīng)用前景。既往研究表明，CHI3L1蛋白水平與乳腺癌、胃癌、肺癌和肝癌等多種腫瘤相關(guān)［11］。到目前為止，CHI3L1參與腫瘤生物學(xué)行為的詳細機制尚不清楚。有報道，CHI3L1在胰腺癌中具有一定的診斷價值，同時CHI3L1對胰腺癌的預(yù)后具有一定的指導(dǎo)價值［7］。本研究通過檢測胰腺癌和健康對照者血清CEA、CA19?9和CHI3L1水平，比較腫瘤組和健康對照組三個指標之間的差異以及其對腫瘤的診斷效能。

本研究結(jié)果顯示胰腺癌患者組和健康對照組的CEA、CA19?9和CHI3L1的檢測結(jié)果均存在差異，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P=0.00，而Z值分別為6.103、8.041和7.779）。說明胰腺癌患者中CEA、CA19?9和 CHI3L1均會升高，CEA、CA19?9和CHI3L1作為腫瘤標志物，對胰腺癌的診斷具有一定價值，與以往的研究類似［7］。

為了評估血清CEA、CA19?9和CHI3L1三個指標對胰腺癌和健康對照者的鑒別效能，將胰腺癌和健康對照組的血清CEA、CA19?9和CHI3L1濃度做ROC曲線。本研究結(jié)果顯示CEA、CA19?9和CHI3L1的AUC分別為0.786、0.876和0.864，診斷效能比較結(jié)果顯示CA19?9優(yōu)于CEA（P=0.03），CHI3L1與CEA比較，結(jié)果無差異（P=0.06），但P值接近0.05，CA19?9與CEA診斷效能無差異（P=0.74）。這與以往的研究類似，CA19?9對診斷胰腺癌方面優(yōu)于CEA［12］。而本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CA19?9與CHI3L1診斷效能無差異，后期可以考慮將CA19?9與CHI3L1聯(lián)合進行檢測。

本研究為橫斷面研究，分別檢測胰腺癌和健康對照組的血清CEA、CA19?9和CHI3L1濃度，并進行三者之間診斷效能的比較，初步研究結(jié)果顯示血清CHI3L1可以作為一種新的胰腺癌的輔助診斷標志物，但CHI3L1診斷效能略低于CA19?9，但其AUC可以達到0.864，仍然可以作為診斷效能高的指標。后續(xù)可以將可以考慮兩個指標進行聯(lián)合檢測，評估對胰腺癌的診斷效能是否有提高。同時，本研究為CHI3L1作為聯(lián)合使用腫瘤標志物用于胰腺癌的診斷奠定了基礎(chǔ)。

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