牛朝榮 李道明

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院（鄭州 450000）

胃腸道炎性纖維性息肉（inflammatory fibroid polyp，IFP）又稱“Vanek 腫瘤”［1］，是一種發(fā)生于消化道的罕見的良性間葉源性腫瘤，國內(nèi)少見大宗病例報道。該病可發(fā)生與消化道任何部位，但最常見于胃，其次為小腸，尤以胃竇多見。但由于罕見，臨床醫(yī)師對其多認(rèn)識不足，極易誤診為GIST等其他疾病。因此我們收集了28例發(fā)生于胃腸道的具有完整就診資料的IFP，通過對其臨床檢查、組織形態(tài)及免疫表型進(jìn)行研究，以期對該病的臨床病理學(xué)特征進(jìn)行總結(jié)，獲得有診斷價值的信息，從而加深對該病的臨床病理學(xué)特點(diǎn)、診斷及鑒別診斷的認(rèn)識，避免誤診。

1 材料與方法

1.1 資料收集 收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科2012-2016年確診的28例IFP，所有病例均具有完整的臨床及病理資料，且均經(jīng)專家復(fù)核確認(rèn)。收集患者的臨床資料，病理特點(diǎn)及治療情況等信息，并對預(yù)后進(jìn)行電話隨訪。

1.2 免疫組化 標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林溶液固定，石蠟包埋，常規(guī)4 μm切片，HE染色，光鏡觀察組織學(xué)形態(tài)。免疫組織化學(xué)采用Envision兩步法。所用一抗包括 CD34、CD117、DOG?1、S?100、Vimentin、SMA、Desmin、Nestin及 Ki?67，上述抗體均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司，DAB染色。

1.3 實(shí)時熒光PCR 6例進(jìn)行實(shí)時熒光PCR及DNA測序：使用DNA提取試劑盒對石蠟標(biāo)本提取DNA，PCR擴(kuò)增C?kit基因第9、11、13、17號外顯子及PDGFRA基因第12、18號外顯子。嚴(yán)格按照引物設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計引物（表1）。引物長度15～30 bp，引物擴(kuò)增跨度以200～500 bp為宜，G+C含量40%～60%。反應(yīng)總體系為50μL，其中DNA模版總量約 200 ng，PCR mix 25 μL，上下游引物各 2 μL，無菌去離子水 19 μL。PCR 循環(huán)條件：94℃變性2 min，56℃退火40 s，72℃延伸30 s，40次循環(huán)，最后72℃延伸5 min，4℃冷卻5 min。PCR擴(kuò)增后對產(chǎn)物進(jìn)一步純化、DNA測序。突變分析采用BLAST（http：//blast.ncbi.nlm，gov），突變結(jié)果通過測序結(jié)果與GenBank數(shù)據(jù)庫的參考序列對比獲得。

表1 PCR引物序列Tab.1 Primer seqnence of PCR

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 28例中男8例，女20例。年齡37～71歲，平均52歲。19例發(fā)生在胃（17例胃竇，2例胃體），7例在小腸（6例回腸，1例空腸），2例在直腸。腫物最大徑0.2～5 cm，其中胃IFP直徑均＜2 cm。腫物均為單發(fā)。臨床癥狀主要表現(xiàn)為間斷性腹痛腹脹，腸梗阻及腸套疊等，僅1例患者無明顯癥狀，為體檢時偶然發(fā)現(xiàn)。術(shù)前診斷多擬診為胃腸道間質(zhì)瘤或平滑肌瘤。19例胃部IFP均采用內(nèi)鏡摘除和電凝切除；腸道IFP除2例直腸腫物直徑較小采用內(nèi)鏡摘除外，余7例小腸腫物均因體積較大導(dǎo)致腸梗阻或腸套疊，采用手術(shù)切除腸段予以治療。

內(nèi)鏡檢查均為黏膜下息肉樣或類圓形隆起，表面光滑，多數(shù)基底部無蒂（圖1），僅1例發(fā)生于小腸者有蒂。2例表面呈分葉狀，2例黏膜表面糜爛呈紅斑樣改變，1例腫物表面黏膜凹陷。超聲胃鏡均表現(xiàn)為隆起處低回聲，內(nèi)部回聲欠均勻，可夾雜片狀高回聲，24例固有肌相對完整，提示病變來自黏膜下層，4例提示起源于固有肌層。

2.2 病理特點(diǎn) 腫物大體呈息肉樣外觀，均位于黏膜下，黏膜光滑完整，切面灰黃、灰白色，質(zhì)軟到中，出血壞死不明顯，無包膜，境界清楚。

低倍鏡下，瘤體主要位于黏膜及黏膜下層，個別累及肌層，境界清楚（圖2）。腫瘤細(xì)胞呈較低細(xì)胞密度分布于富含小血管及疏松水腫伴有較多炎細(xì)胞浸潤的間質(zhì)中。中倍鏡下瘤細(xì)胞短梭形，形態(tài)溫和，無明顯異形性，間質(zhì)內(nèi)可見以嗜酸性粒細(xì)胞為主的混合性慢性炎細(xì)胞浸潤。未見壞死。腫瘤細(xì)胞彌漫分布，亦可束狀排列或席紋狀排列，圍繞小血管及黏膜腺體形成典型的“洋蔥皮”樣結(jié)構(gòu)（圖3A）。腸道IFPs瘤細(xì)胞密度較胃IFPs低，排列方式以瘤細(xì)胞均勻彌漫分布于疏松水腫、富含炎細(xì)胞及血管的間質(zhì)內(nèi)為主，呈炎性假瘤樣形態(tài)，大多缺乏洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)（圖3B）。高倍鏡下，短梭形的瘤細(xì)胞形態(tài)溫和較一致，胞漿豐富，淡嗜酸性或嗜雙色性，細(xì)胞核小呈空泡狀，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯，核分裂象罕見。間質(zhì)內(nèi)可見多種炎細(xì)胞浸潤，包括嗜酸性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞，肥大細(xì)胞等。28例均未見黏膜腺上皮異型增生及癌變。間質(zhì)血管豐富且多為薄壁血管，可擴(kuò)張，少數(shù)血管壁增厚并可發(fā)生玻璃樣變。瘤細(xì)胞密度較低或間質(zhì)較疏松的區(qū)域，間質(zhì)易見黏液樣變性（圖3B）。少數(shù)病例梭形細(xì)胞之間間斷穿插有平滑肌成分。

2.3 免疫表型 28例均表達(dá)或局灶表達(dá)Vimentin；21例腫瘤細(xì)胞均彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)CD34（圖4），6例CD34局灶陽性，僅1例發(fā)生于回腸的IFP為陰性表達(dá)；7例SMA局灶陽性，另有個別病例局灶表達(dá)Desmin和Nestin；S?100蛋白表達(dá)不一。所有病例均不表達(dá) DOG?1 和 CD117，Ki?67 增殖指數(shù)1%～5%。

2.4 基因檢測 6例均無KIT基因突變。1例胃IFP發(fā)生PDGFRA第12外顯子V561缺失突變，突變類型為I573?F588缺失；1例回腸IFP發(fā)生PDG?FRA第12外顯子V561突變，S566?E571delins R。

2.5 隨訪結(jié)果 28例患者中25例獲得隨訪，均無復(fù)發(fā)、惡變或轉(zhuǎn)移，3例失訪。

3 討論

3.1 疾病起源 IFP是一種罕見息肉樣病變，1949年由VANEK［1］首次報道，被稱為“胃腸道黏膜下肉芽腫伴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤”，1953年HELWIG等［2］詳細(xì)描述了其組織學(xué)特征并首次使用IFP的名稱。有關(guān)IFP的組織起源及發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。新近研究顯示，血小板衍生生長因子受體A（platelet?derivedgrowth factor receptor A，PDGFRA）基因激活突變可能是重要發(fā)病機(jī)制之一［3-4］，包括12和18外顯子，PDGFRA基因第567～571位密碼子代表IFP特有的突變多發(fā)點(diǎn)，并且多數(shù)情況下缺失。本組病例中6例進(jìn)行了分子病理檢測，均無C?kit基因突變，胃及小腸各1例均為PDGFRA基因第12外顯子發(fā)生突變，其中小腸IFP為缺失突變。由于本組病例中進(jìn)行PDGFRA基因檢測的樣本量較少，其結(jié)果僅說明PDGFRA基因突變參與IFP的發(fā)生與形成，IFP中PDGFRA基因的突變率及突變熱點(diǎn)還需大樣本檢測進(jìn)行研究。

圖1 息肉樣凸起，表面光滑 圖2 肌層侵犯（HE×1） 圖3 A，洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)（HE×20）；B，疏松黏液樣間質(zhì)（HE×20）圖4 CD34陽性表達(dá)（IHC×20）Fig.1 A polypoid bulge with smooth surface Fig.2 Myometrial invasion（HE × 1） Fig.3 A，“Onion skin”structure（HE × 20）；B，Loose myxoid stroma（HE × 20） Fig.4 CD34 is positive for spine cells（IHC × 20）

3.2 臨床特點(diǎn) IFP好發(fā)于中老年人，女性患者多見。本組28例中發(fā)病年齡37～71歲，平均52歲。其中男8例，女20例，女性患者多于男性，與相關(guān)文獻(xiàn)報道一致。整個消化道均可發(fā)病，研究發(fā)現(xiàn)，胃竇約占70%，其次回腸23%，結(jié)直腸4%，膽囊、食管、十二指腸及闌尾少見，約占1%［5］。本組28位患者中，胃竇為發(fā)病率最高的部位。其中19例病變在胃，其中17例在胃竇；7例病變在小腸；直腸少見。臨床癥狀取決于發(fā)病部位及病變大小，多表現(xiàn)為非特異性腹痛、腹脹，小腸最常見的臨床表現(xiàn)為腸套疊、腸梗阻。內(nèi)鏡下表現(xiàn)為較光滑的息肉樣腫塊，表面可有淺表糜爛或潰瘍凹陷。超聲胃鏡提示腫瘤起源于黏膜下層。IFP一般為單發(fā)，多發(fā)偶見，亦有與胃癌或GIST同時發(fā)生的病例報道［6］。腫瘤最大徑多＜5 cm，也有瘤體巨大的報道。本組病例中最大徑僅5.0 cm，發(fā)生在胃的均＜2 cm。IFP預(yù)后良好，目前罕見復(fù)發(fā)報道。本組25例獲得隨訪均無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3.3 病理學(xué)特點(diǎn) 絕大多數(shù)IFP為孤立的無蒂性病變，與周圍組織界限清楚，腫物質(zhì)地中等，切面灰紅灰黃，均無包膜，亦無出血壞死等改變。低倍鏡下，腫物無包膜，境界較清，主要位于黏膜下層。BAE等［7］曾報道1例回腸IFP累及肌層至漿膜下層。本組中1例明確累及肌層（圖2），另有少數(shù)病例中梭形腫瘤細(xì)胞之間可見間斷穿插分布的平滑肌，可疑為瘤體浸潤肌層生長，不應(yīng)診斷為惡性。可據(jù)此生長方式推測IFP的腫瘤特性。高倍鏡下，腫瘤細(xì)胞短梭形，形態(tài)溫和，分布均勻，富含胞漿，核卵圓形，染色質(zhì)細(xì)膩，可見小核仁，罕見核分裂象。間質(zhì)疏松，薄壁小血管豐富，可見以嗜酸性粒細(xì)胞為主的多種慢性炎細(xì)胞浸潤。典型的組織學(xué)特征包括：（1）腫瘤細(xì)胞圍繞血管或腺體構(gòu)成典型的“洋蔥皮”樣結(jié)構(gòu)。該特點(diǎn)提示瘤細(xì)胞較豐富，多見于胃部IFP；腸道IFP瘤細(xì)胞密度相對較低，主要以彌漫分布為主，可缺乏該特征，在診斷時應(yīng)予以注意。（2）豐富的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。幾乎所有IFP均出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞，但其數(shù)量變化區(qū)間大，有時可亦見較多淋巴細(xì)胞聚集，此時不應(yīng)忽視嗜酸性粒細(xì)胞對診斷的提示作用。（3）間質(zhì)血管豐富且多為薄壁小血管。不同病例細(xì)胞組織學(xué)結(jié)構(gòu)及間質(zhì)血管密度不同。血管擴(kuò)張，管壁增厚、玻璃樣變，甚至肌性小血管均可見。（4）疏松水腫的間質(zhì)可見黏液樣變背景，此為該病另一特征性表現(xiàn)，除少數(shù)細(xì)胞密集病例或局部瘤細(xì)胞增生區(qū)域外均易見。（5）個別病例可出現(xiàn)肌層侵犯，不應(yīng)診斷為惡性。以上特征有助于臨床病理醫(yī)師進(jìn)行形態(tài)學(xué)診斷，但由于該病少見，本研究樣本量僅28例，數(shù)據(jù)量偏少，可能有一定的局限性。

免疫組化染色有助于診斷。梭形細(xì)胞表Vimentin和CD34，部分病例Desmin和Nestin可局灶陽性，S?100蛋白表達(dá)不一。所有病例均不表達(dá)DOG?1和CD117，Ki?67增殖指數(shù)1%～5%。其中CD34一直被認(rèn)為是病理診斷IFP的依據(jù)之一［8］，但本組病例中存在CD34陰性表達(dá)的病例，說明該依據(jù)并不絕對。尤其在多數(shù)腸道IFP中，彌漫分布的腫瘤細(xì)胞僅部分弱陽性表達(dá)CD34，提示CD34在協(xié)助診斷胃型IFP時更有意義。

3.4 鑒別診斷 由于IFP發(fā)病率低，無明確的臨床癥狀，無特征性的影像學(xué)或大體特征，診斷主要依靠形態(tài)學(xué)特征和免疫表型與其他疾病鑒別。主要的鑒別診斷包括炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤（IMT）、平滑肌瘤和胃腸道神經(jīng)鞘瘤等。（1）IFP最重要的鑒別診斷為GIST。GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，與IFP發(fā)病年齡、發(fā)病部位及大體形態(tài)相似，但前者少見瘤細(xì)胞低密度分布，缺乏間質(zhì)疏松富含血管及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤特點(diǎn)，免疫組化特異性表達(dá)CDll7和DOG?1。IFP只表達(dá)CD34而不表達(dá)CDll7和DOG?1，容易被誤診為CDll7-/CD34+的GIST，但組織學(xué)特征可幫助鑒別。（2）IMT好發(fā)于兒童和青年人，病灶多位于大網(wǎng)膜和腸系膜，鏡下與IFP相似，表現(xiàn)為短梭形細(xì)胞增生伴慢性炎細(xì)胞浸潤，但I(xiàn)FP以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主，而IMT多伴有淋巴組織的增生，且間質(zhì)富于膠原纖維，缺乏黏液樣背景；免疫組化CD34陰性，陽性表達(dá)SMA和desmin，且50%病例ALK陽性。（3）平滑肌瘤早期壁內(nèi)生長，可向腔內(nèi)凸起形成黏膜下腫塊，亦可向漿膜外凸起，瘤體最大徑多＜5 cm，黏膜面光滑，可有淺表潰瘍。形態(tài)單一的梭形細(xì)胞呈束狀編織狀排列，嗜酸性胞質(zhì)，胞核鈍圓呈雪茄煙樣，一端有空泡，免疫組化SMA和desmin陽性。（4）胃腸道型神經(jīng)鞘瘤的瘤細(xì)胞呈特征性柵欄狀排列，可見atoninA區(qū)和atoninB區(qū)，腫瘤邊緣淋巴組織增生形成淋巴細(xì)胞套，細(xì)胞核彌漫陽性表達(dá)S?100蛋白，易與IFPs鑒別。

3.5 治療 由于IFP具有良性的生物學(xué)特征，一般無需行廣泛的切除。對于病變較小且無并發(fā)癥的患者，內(nèi)鏡摘除或手術(shù)局部切除是最佳的治療方法。腫塊較大者常引起腸梗阻或腸套疊，治療多采用手術(shù)切除病變腸段。在本組28例患者中，7例采用手術(shù)切除，余均通過內(nèi)鏡摘除。其中25例獲得隨訪信息，隨訪時間1～5年，患者狀況良好，均未見腫瘤復(fù)發(fā)、惡變或轉(zhuǎn)移。

IFPs是一種罕見的發(fā)生于胃腸道的可伴有PDGFRA基因突變的良性間葉源性腫瘤，發(fā)病人群以中老年女性多見，具有特征性的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，免疫組化表達(dá)CD34，可據(jù)此與多種疾病鑒別。治療均采用內(nèi)鏡下摘除及外科手術(shù)切除，預(yù)后良好。在臨床病理工作應(yīng)加深對該病的認(rèn)識，掌握其診斷要點(diǎn)及鑒別診斷，避免誤診。

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