曾惠愛(ài) 閆敏 律慧敏 張夢(mèng)瑋 牛李敏 劉真真 崔樹(shù)德

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺科（鄭州 450008）

晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療目前仍是臨床上的挑戰(zhàn)。目前美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）指南推薦，晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線化療方案首選蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)，其他藥物如長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、卡培他濱及鉑類(lèi)等也可做為臨床選擇。因晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌中位生存期為2～3年［1-2］，多數(shù)患者期間進(jìn)行了多線治療，而在多線治療之后，NCCN指南等均沒(méi)有推薦標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

依托泊苷膠囊是一種口服的細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，臨床上主要用于治療小細(xì)胞肺癌，惡性淋巴腫瘤［3-4］，近期國(guó)際上也有一些Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)道了依托泊苷膠囊在多線治療后轉(zhuǎn)移性乳腺癌取得一定的療效［5-7］，給予這部分患者多一次治療的機(jī)會(huì)，但往往耐受性差。文獻(xiàn)中依托泊苷膠囊口服的劑量、頻率的標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，目前該標(biāo)準(zhǔn)仍處于探索當(dāng)中。自2012年2月開(kāi)始，筆者給予晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者依托泊苷膠囊口服治療（50 mg，每日1次，連續(xù)21 d，休息7 d，28 d為1個(gè)周期），取得較好的療效，且不良反應(yīng)可控。本文總結(jié)分析依托泊苷膠囊在晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）女性患者；（2）年齡18～70歲；（3）經(jīng)病理證實(shí)或者兩種以上影像學(xué)診斷為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者；（4）血液檢查、心肺功能、肝腎功能等重要臟器功能基本正常；（5）ECOG評(píng)分≤2分；（6）口服依托泊苷膠囊至少兩周期，并有療效評(píng)價(jià)。所有患者治療前均簽署知情同意書(shū)。2012年2月至2016年10月，共45例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者入組。

1.2 治療方案 口服依托泊苷膠囊（拉司太特日本化藥株式會(huì)社）50 mg，每日1次，連續(xù)21 d，休息7 d，28 d為1個(gè)周期。每?jī)芍芷谛携熜гu(píng)價(jià)。使用拉司太特至腫瘤進(jìn)展或不良反應(yīng)無(wú)法耐受。

1.3 療效評(píng)價(jià)及預(yù)后定義 依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Recist）1.1版來(lái)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，具體分為：臨床完全緩解（CR）：所有病灶完全消失；部分緩解（PR）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定（SD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮?。?0%或增大＜20%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤體積增大≥20%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR計(jì)算有效率（response rate，RR）。以CR+PR+SD≥6個(gè)月計(jì)算臨床獲益率（clini?cal benefit rate，CBR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（disease control rate，DCR）。不良反應(yīng)按照不良事件常用術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)4.0版本（CTCAE4.0）進(jìn)行評(píng)價(jià)。無(wú)進(jìn)展生存（PFS）定義為由開(kāi)始治療至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間間隔。

1.4 隨訪 主要通過(guò)查閱住院病歷及門(mén)診病歷資料，部分通過(guò)電話隨訪，從開(kāi)始治療后按期隨訪，隨訪內(nèi)容包括當(dāng)時(shí)服藥情況、不良反應(yīng)、疾病出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間及當(dāng)時(shí)的生存情況，隨訪截止時(shí)間為2017年5月14日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。PFS用Kaplan?Meier法進(jìn)行計(jì)算，單因素分析應(yīng)用Log?rank檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 2012年2月至2016年10月期間共入組45例晚期乳腺癌患者，均接受單藥依托泊苷膠囊治療，中位年齡46歲（32～66歲），其中絕經(jīng)前24例，絕經(jīng)后21例，激素受體陽(yáng)性21例（其中激素受體陽(yáng)性且HER2陽(yáng)性者2例），三陰性15例，激素受體陰性且HER2陽(yáng)性9例，1至2個(gè)轉(zhuǎn)移部位為24例，2個(gè)以上部位轉(zhuǎn)移21例。內(nèi)臟轉(zhuǎn)移33例，非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移12例，骨轉(zhuǎn)移25例，腦轉(zhuǎn)移6例。除1例患者因紫杉醇過(guò)敏未使用，其余44例（98%）在輔助/新輔助或解救治療中應(yīng)用過(guò)紫杉醇類(lèi)藥物。43例（95.5%）在輔助/新輔助或解救治療中應(yīng)用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物，解救治療中，30例（66.7%）使用過(guò)長(zhǎng)春瑞濱，40例（88.9%）使用過(guò)卡培他濱，13例（28.9%）使用過(guò)吉西他濱，30例（66.7%）使用過(guò)鉑類(lèi)。21例激素受體陽(yáng)性患者中，10例在輔助或解救治療中使用過(guò)他莫昔芬，13例使用過(guò)芳香化酶抑制劑，7例使用過(guò)甲羥孕酮，1例使用過(guò)氟維司群，1例使用過(guò)托瑞米芬。本研究中11例HER2陽(yáng)性患者均因經(jīng)濟(jì)原因在本次研究中未使用抗HER2靶向治療。31例患者在換依托泊苷前病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，目的為維持治療；而14例患者在換依托泊苷前病情進(jìn)展見(jiàn)表1。

表1 45例口服依托泊苷晚期乳腺癌臨床特征Tab.1 Characterristics of 45 metastasis breast cancer patients

本研究中依托泊苷膠囊均為2線及以上治療。其中2線治療者為7例（15.6%），3線及以上治療者38例（84.4%），中位治療線數(shù)為5線（2-10線），中位治療5周期（2～26周期）。

2.2 臨床療效 至隨訪結(jié)束，仍有1例患者繼續(xù)治療。45例患者中，無(wú)CR患者，PR 3例，SD 28例，其中SD≥6個(gè)月9例，PD 14例，有效率6.7%（3/45），臨床獲益率 26.7%（12/45），疾病控制率為68.9%（31/45）。中位PFS4.0個(gè)月（1.0～24.0個(gè)月），95%CI為2.3～5.6個(gè)月（圖1）。亞組分析中發(fā)現(xiàn)，不論激素受體狀態(tài)、轉(zhuǎn)移數(shù)目、絕經(jīng)狀態(tài)、治療線數(shù)、是否內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、是否維持治療，PFS差異均無(wú)顯著性。按照激素受體陽(yáng)性與陰性患者中位PFS分別為4.0個(gè)月和5.0個(gè)月（P=0.329）；轉(zhuǎn)移部位數(shù)目1至2個(gè)及2個(gè)以上者中位PFS分別為5.0個(gè)月和3.0個(gè)月（P=0.521）；絕經(jīng)后與絕經(jīng)前患者中位PFS分別為4.0個(gè)月和5.0個(gè)月（P=0.862）；內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者中位PFS分別為4.0個(gè)月和4.0個(gè)月（P=0.511）。維持治療與非維持治療的患者中位PFS分別為2.0個(gè)月和5.0個(gè)月（P=0.867）。

圖1 45例依托泊苷治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存（PFS）Kaplan?Meier曲線Fig.1 Kaplan?Meier curve of progression?free survival from the date of etoposide initiation

2.3 安全性 最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)是血液學(xué)毒性，其中以中性粒細(xì)胞減少最常見(jiàn)，1/2級(jí)中性粒細(xì)胞減少者 37.8%（17/45），3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少為6.7%（3/45），最常見(jiàn)的非血液學(xué)毒性為胃腸道反應(yīng)，1-2級(jí)嘔吐比例為6.7%（3/45）。其他的不良反應(yīng)包括轉(zhuǎn)氨酶升高2例（4.4%）、口腔潰瘍2例（4.4%），貧血4例（8.9%）、乏力3例（6.7%），除轉(zhuǎn)氨酶升高1例為3級(jí)外，其余均為1～2級(jí)。沒(méi)有治療相關(guān)死亡（表2）。

表2 45例晚期乳腺癌口服依托泊苷不良反應(yīng)Tab.2 Toxicities of 45 metastasis breast cancer patients

3 討論

依托泊苷膠囊作用機(jī)理與靜脈用依托泊苷相同，是一種細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用位點(diǎn)是拓樸異構(gòu)酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA三者之間穩(wěn)定的可裂性復(fù)合物，從而達(dá)到干擾DNA損傷后重新修復(fù)的作用［8］。目前已有多項(xiàng)Ⅱ期研究報(bào)道其在晚期乳腺癌中也有一定療效［5-7］。

本研究中患者有效率6.7%（3/45），臨床獲益率26.7%（12/45），疾病控制率為68.9%（31/45），中位PFS 4.0個(gè)月（95%CI為2.3～5.6個(gè)月）。HAINSWORTH等最早發(fā)表依托泊苷膠囊用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅰ期臨床研究，顯示口服依托泊苷的最大耐受劑量為50 mg/m2/d，骨髓抑制是其劑量限制的毒性。之后有研究者發(fā)現(xiàn)，受患者既往治療藥物的影響，依托泊苷膠囊反應(yīng)率在4%～33%之間［9-11］。NESKOVIC?KONSTANTINOVIC 等［11］報(bào)道在從未接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中有效率高達(dá)33%。在只接受過(guò)一種主要藥物治療后的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，依托泊苷膠囊的有效率為22%。而在接受過(guò)3-4線治療的患者中，依托泊苷的有效率不到4%。之前的研究均集中在上世紀(jì)九十年代，不完全適用當(dāng)代的晚期乳腺癌治療情況。對(duì)于蒽環(huán)、紫杉類(lèi)藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，一項(xiàng)口服依托泊苷的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示［7］，口服依托泊苷60 mg/（m2·d），連用10 d，休息11 d為一個(gè)周期，客觀有效率為9.3%，臨床獲益率21.3%，中位PFS為4.5個(gè)月。本研究與該研究結(jié)果相似。本研究按照激素受體狀態(tài)、轉(zhuǎn)移數(shù)目、絕經(jīng)狀態(tài)、治療線數(shù)、是否內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、是否維持治療，對(duì)其PFS進(jìn)行分組分析，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示晚期乳腺癌患者均可選擇該治療方式，并可取得一定的治療效果。

本研究中，31例中有29例（93.5%）對(duì)卡培他濱已耐藥，此時(shí)該31例患者換用依托泊苷囊進(jìn)行維持治療，中位PFS達(dá)5.0個(gè)月（95%CI：3.8～6.1個(gè)月），使這部分患者多了一次維持治療的機(jī)會(huì)。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）的治療目的在于減輕患者的癥狀、延長(zhǎng)生存時(shí)間和改善患者生存質(zhì)量。晚期乳腺癌患者在多線治療后出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，而中斷治療則患者將較快出現(xiàn)病情進(jìn)展，因此有學(xué)者提出維持治療的理念［11-13］，它通過(guò)在聯(lián)合治療后繼續(xù)給予一個(gè)高效、低毒的藥物來(lái)延長(zhǎng)患者接受治療的時(shí)間，從而延長(zhǎng)患者的PFS，進(jìn)而延長(zhǎng)總生存。目前晚期乳腺癌常用的維持治療的口服化療藥物為卡培他濱，而應(yīng)用依托泊苷作維持治療尚未見(jiàn)報(bào)道，僅見(jiàn)報(bào)道其他腫瘤的維持治療［14-15］。本研究顯示，依托泊苷膠囊不失為晚期乳腺癌維持治療的一種選擇。

本研究顯示，依托泊苷膠囊主要不良反應(yīng)有：1/2級(jí)白細(xì)胞減少35.6%，1/2級(jí)中性粒細(xì)胞減少37.8%，3/4級(jí)白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少均為6.7%（3/45），1/2級(jí)嘔吐比例為6.7%（3/45），不良反應(yīng)在可控范圍。在Ⅱ期研究中依托泊苷膠囊的劑量不一，常見(jiàn)劑量為50 mg/（m2·d），連用21 d，休息7 d，28 d為1周期，但耐受性較差，有文獻(xiàn)［9］報(bào)道因敗血癥或嚴(yán)重腹瀉導(dǎo)致死亡。之后有研究者報(bào)道，口服依托泊苷采用50 mg/d，連用20 d，28 d為一周期，療效較好，且不良反應(yīng)減輕。本研究采用后者劑量，不良反應(yīng)相對(duì)較輕，沒(méi)有治療相關(guān)死亡。有研究顯示，對(duì)于多線治療后的患者，藥物療效會(huì)減低，并且可能出現(xiàn)嚴(yán)重毒性［11］。本組病例資料中，入選患者均為接受過(guò)2線以上治療者，最長(zhǎng)達(dá)10線治療，口服依托泊苷對(duì)部分患者仍取得一定療效，并且耐受性良好。

本研究顯示，依托泊苷膠囊具有一定療效，不良反應(yīng)可控，是晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的一個(gè)較好的選擇。

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