周橋靈 趙偉成 廖美娟 梁樺 王漢兵 劉洪珍 楊承祥

中山大學(xué)附屬佛山醫(yī)院麻醉科（廣東佛山 528000）

開胸手術(shù)多采用單肺通氣（one lung ventila?tion，OLV），但OLV可產(chǎn)生氧自由基和炎性因子，通過一系列反應(yīng)，導(dǎo)致肺損傷。烏司他丁已用于OLV患者，證實(shí)有肺保護(hù)作用［1-7］。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）可抑制OLV炎癥反應(yīng)，減輕肺損傷，亦可降低全身炎癥反應(yīng)改善患者生存時間［8-11］。但Dex對OLV患者的臨床適宜劑量尚未明確，故本研究擬觀察低中高劑量Dex聯(lián)合烏司他丁對肺葉切除術(shù)患者肺損傷的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取80例中山大學(xué)附屬佛山醫(yī)院2014年4月至2016年10月?lián)衿趩蝹?cè)肺葉切除術(shù)患者。經(jīng)單位倫理委員會批準(zhǔn)備案，經(jīng)患者本人或家屬同意，按隨機(jī)數(shù)字表分為四組：對照組（C組）和Dex1?3組。四組患者術(shù)中均單肺通氣。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡23～62歲，體質(zhì)量48～75 kg，ASAI～Ⅱ級，BMI≤ 26 kg/m2。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在肺部感染者或肺功能異常；嚴(yán)重心功能不全；術(shù)中出血量＞500 mL者；輸血者；OLV通氣不佳，SpO2＜90%者。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 參考文獻(xiàn)［1］，所有患者行靜吸復(fù)合全身麻醉，采用雙腔氣管插管，術(shù)中OLV，維持BIS值在45～55范圍。手術(shù)結(jié)束置放胸腔引流管后恢復(fù)雙肺通氣。

1.2.2 各組處理方法 四組患者入手術(shù)室后，烏司他丁（批號：031112014，廣東天普洛安公司生產(chǎn)）按5 000 U/Kg計(jì)算用量。其一半緩慢靜脈注射，剩余半量加入生理鹽水（NS）中持續(xù)點(diǎn)滴，1 h滴完。Dex1?3組于麻醉誘導(dǎo)前10 min，用微量泵給予Dex（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：11042734）負(fù)荷量0.5、1.0、2.0 μg/kg，靜脈泵注10 min，隨后以0.5、1.0、2.0 μg/（kg·h）的速度持續(xù)泵入直至手術(shù)結(jié)束，C組用等量NS代替Dex。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄手術(shù)情況包括手術(shù)時間、OLV時間、補(bǔ)液和出血量。血清指標(biāo)：于氣管插管后 5 min（T0）、OLV 后 30 min（T1）、60 min（T2）、120 min（T3）、恢復(fù)雙肺通氣（TLV）30 min（T4）時抽靜脈血樣2mql，檢測血清內(nèi)源性抗氧化酶（SOD）、IL?6、IL?10、丙二醛（MDA）濃度。測量患者術(shù)后12、24、48、72 h FVC、FEV1及FEVl/FVC數(shù)值，每項(xiàng)測量5次，取最大值作為有效數(shù)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。組內(nèi)采用方差分析，組間采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及手術(shù)情況 四組患者在性別、年齡、體重、手術(shù)部位、手術(shù)時間、OLV時間、出血量及術(shù)中補(bǔ)液量方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 患者的一般情況及手術(shù)情況比較Tab.1 The comparition of patient′s general condition and operation situation（n=20） x ± s

2.2 四組患者血清指標(biāo)的比較 與T0比較，C組、D1組T1?4時點(diǎn)的SOD下降，IL?6、MDA及T2?4的IL?10上升；D2?3組的T2?4時點(diǎn)的SOD下降，IL?6、MDA及IL?10上升。與C組比較，D1?2組T2?4時點(diǎn)及D3組的T1?4時點(diǎn)的SOD及IL?10上升，IL?6、MDA下降。與D1組及D2組分別比較，D3組的T2?4時點(diǎn)的SOD及IL?10上升，IL?6、MDA下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 呼吸功能 與C組比較，D1?3組術(shù)后12、24、48、72 h的FVC、FEV1及 FEV1/FVC上升；與D1組及D2組分別比較，D3組的術(shù)后48 h，72 h的FVC、FEV1及FEV1/FVC上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

3 討論

胸科手術(shù)圍術(shù)期肺損傷發(fā)生率高，OLV是引起肺損傷的因素之一，因?yàn)镺LV易致氧自由基和炎性因子的產(chǎn)生和釋放而造成急性肺損傷［12-14］。Dex可抑制中性粒細(xì)胞的浸潤，降低炎性細(xì)胞因子IL?6和增加抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對心肺等重要器官的保護(hù)作用［8-10］。本實(shí)驗(yàn)組前期研究證明［7］，烏司他丁聯(lián)合缺血預(yù)處理可以減輕OLV肺損傷。國內(nèi)研究也表明遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理聯(lián)合Dex可改善合并肺功能不全的開胸術(shù)老年患者的肺功能，減輕圍術(shù)期的炎性反應(yīng)和氧化反應(yīng)［13］。動物實(shí)驗(yàn)證明Dex聯(lián)合烏司他丁對肝缺血再灌注所致的急性肺損傷有保護(hù)作用［15］在此基礎(chǔ)上，我們研究Dex聯(lián)合烏司他丁的治療效果，并探討臨床適宜劑量。

本研究發(fā)現(xiàn)，四組患者一般情況及手術(shù)情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具備可比性。比較患者圍術(shù)期炎癥因子及抗炎因子指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)手術(shù)刺激可以使對照組及低劑量Dex組的IL?6及MDA等升高，SOD和IL?10降低。氧化應(yīng)激在急性肺損傷過程中扮演重要角色，導(dǎo)致大量氧自由基產(chǎn)生，其中毒性最大的是MDA。SOD能清除氧自由基，減輕細(xì)胞受損程度。SOD活性的高低可間接反映機(jī)體清除氧自由基的能力。二者結(jié)合分析有助于判斷肺臟損傷的程度。

表2 四組患者血清指標(biāo)的比較Tab.2 The comparition of patient′s SOD，IL?6，MDA，IL?10（n=20） ±s

表2 四組患者血清指標(biāo)的比較Tab.2 The comparition of patient′s SOD，IL?6，MDA，IL?10（n=20） ±s

注：與T0比較，aP ＜0.05；與C組比較，bP ＜0.05；與D1組比較，cP ＜0.05；與D2組比較，dP ＜0.05

項(xiàng)目SOD（U/mL）IL?6（pg/mL）MDA（nmol/mL）IL?10（pg/mL）組別C組D1組D2組D3組C組D1組D2組D3組C組D1組D2組D3組C組D1組D2組D3組T0 210.2±17.0 212.3±18.1 211.4±16.2 210.5±17.1 18.3±6.0 18.1±5.3 18.6±6.2 17.9±5.6 18.2±4.0 18.2±3.7 18.4±4.2 18.2±4.1 16±5 17±4 16±5 17±4 T1 172.3±16.0a 182.3±15.1a 192.4±16.5 204.5±17.2b 27.4±6.2a 24.0±6.0ab 20.5±5.4 19.0±5.3b 24.9±4.4a 22.3±4.1a 21.0±4.0 19.3±3.7b 19±6 20±5 21±6 22±5 T2 151.1±14.5a 170.1±14.2ab 178.3±15.1ab 191.2±15.2abcd 39.0±7.1a 30.1±6.2ab 24.5±5.5ab 22.2±5.1abc 33.4±6.3a 26.2±5.6ab 23.6±5.1ab 20.7±4.8bc 22±5a 25±6a 28±5ab 30±6abb T3 101.2±12.1a 150.1±14.3ab 155.7±13.0ab 181.4±12.4abcd 45.0±7.5a 34.1±7.0ab 27.0±6.6ab 24.9±6.4abc 37.4±7.0a 28.1±5.5ab 25.1±5.3ab 22.1±4.6abc 27±7a 30±6ab 33±7ab 40±6abb T4 153.1±13.0a 181.2±12.2ab 183.7±14.1ab 193.2±14.2bc 40.1±6.3a 28.2±5.5ab 24.2±6.1ab 22.6±5.2abc 44.3±6.0a 33.0±5.4ab 30.2±6.0ab 24.3±5.0abc 28±8a 34±6ab 38±8ab 49±6abb

表3 四組患者術(shù)后各時間點(diǎn)呼吸功能的比較Tab.3 The comparition of patient′s respiratory function（n=20） x ± s

IL?6是致炎因子，IL?10是抗炎因子。OLV過程中會導(dǎo)致肺內(nèi)分流增加，缺氧性肺血管收縮，在OLV結(jié)束和肺復(fù)張后，患側(cè)肺通氣復(fù)蘇和低血流灌注肺/缺氧改善，肺組織中會釋放大量氧自由基，造成肺損傷。IL?6在上述過程中大量釋放。與對照組及低劑量Dex組比較，中、高劑量Dex組IL?6及MDA等下降，SOD和IL?10升高。說明隨著劑量升高，Dex可以抑制OLV引起的炎癥因子產(chǎn)生，而保護(hù)性因子則增加。

呼吸功能的結(jié)果顯示，Dex對OLV的保護(hù)作用呈劑量依賴性。在臨床上常用的劑量是D1?2組的劑量，高劑量組少用。

由上面結(jié)果可知，Dex聯(lián)合烏司他丁應(yīng)用可以對肺葉切除術(shù)患者肺損傷的起到保護(hù)作用。我們認(rèn)為其保護(hù)機(jī)制可能如下：（1）Dex可抑制中性粒細(xì)胞的聚集、提高自身抗氧化能力及抑制脂質(zhì)過氧化。（2）烏司他丁可以改善微循環(huán)和組織灌注，清除氧自由基，減輕細(xì)胞缺血再灌注損傷，減輕肺組織損傷，從而對肺功能產(chǎn)生保護(hù)作用。（3）Dex可抑制肺組織中去甲腎上腺素的釋放并降低血漿中兒茶酚胺水平，升高通氣/血流比，減少組織氧耗，減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，降低炎癥因子及細(xì)胞因子的釋放。

綜上所述，我們認(rèn)為Dex負(fù)荷量1.0、2.0 μg/kg，靜脈泵注10 min，隨后以1.0、2.0 μg/（kg·h）的速度持續(xù)泵入直至手術(shù)結(jié)束的方法聯(lián)合烏司他丁對肺葉切除術(shù)患者具有肺保護(hù)作用，1.0 μg/kg組更適合臨床使用。當(dāng)然，我們的研究病例數(shù)偏少，大樣本的多中心研究有待進(jìn)一步探討。

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