孟哲 李凌

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科（鄭州 450000）

冠心病是工業(yè)化國(guó)家的重大醫(yī)療問題，其中2%～4%的患者合并睡眠呼吸暫停綜合征（sleep apnea syndrome，SAS）［1］。相關(guān)研究認(rèn)為 SAS 是不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2-3］，炎癥細(xì)胞在SAS合并冠心病患者的破裂斑塊中占優(yōu)勢(shì)，其中炎癥因子高敏C反應(yīng)蛋白（high sensitive C reactive protein，hs?CRP），B型利尿鈉肽（b?type natriuretic peptide，BNP）和基質(zhì)金屬蛋白酶9型（Matrix metallo proteinase 9，MMP?9）已被證明與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，也在預(yù)測(cè)心室重構(gòu)以及患者恢復(fù)期間的預(yù)后中起重要作用［4］。目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是臨床冠心病治療的主要方式，然而超過(guò)三分之一以上患者在PCI術(shù)后發(fā)生一定程度的心肌再灌注損傷，并產(chǎn)生不良結(jié)果。因此，在PCI圍術(shù)期優(yōu)化治療藥物仍然是一個(gè)重要問題。在他汀類藥物的新時(shí)代，許多體內(nèi)和體外研究都描述了他汀類藥物的多效性，如阿托伐他汀能夠通過(guò)抑制中樞AngⅡ機(jī)制和超氧化物通路來(lái)減少慢性心力衰竭兔的交感神經(jīng)緊張和正?；灾魃窠?jīng)功能［5］；阿托伐他汀能減少血管成形術(shù)期間的心肌損傷，強(qiáng)化手術(shù)治療的效果；阿托伐他汀能夠減少由IH引起的高血壓，以改善頸動(dòng)脈順應(yīng)性并減輕IH暴露出現(xiàn)的心肌梗死［6］。目前合并SAS的冠心病患者在PCI圍術(shù)期加載何種治療劑量的阿托伐他汀的研究較少，因此，本研究旨在評(píng)估24周內(nèi)阿托伐他汀治療對(duì)合并SAS的冠心病患者h(yuǎn)s?CRP，BNP和MMP?9的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象與分組 納入2015年1月至2016年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科成功行PCI的352例冠心病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性阻塞性肺病和白天低氧血癥；（2）最近接受氧療或機(jī)械通氣治療；（3）瓣膜性心臟病和/或心肌??；（4）近期大腦中風(fēng)；（5）由于嚴(yán)重癥狀，不能忍受多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)；（6）對(duì)他汀類、肝素、阿司匹林、氯吡格雷或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑過(guò)敏?；诙鄬?dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果（呼吸暫停低通氣指數(shù)≥5視為存在SAS），最終納入102例合并SAS患者。隨機(jī)將研究對(duì)象分為3組：A組（n=32）、B組（n=32）、C組（n=38）。

1.2 PCI治療 所有患者術(shù)前均服用300 mg阿司匹林和300 mg氯吡格雷，未使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑治療的患者根據(jù)其體重來(lái)確定靜脈注射肝素劑量，使目標(biāo)活化凝血時(shí)間為300 s；若同時(shí)使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑治療，則為200～300 s。手術(shù)成功定義為殘留狹窄減少至20%以內(nèi)。

1.3 阿托伐他汀治療方案 A組在PCI術(shù)前接受80 mg阿托伐他汀，PCI術(shù)后調(diào)整阿托伐他汀劑量為40 mg/d，4周后劑量調(diào)整為20 mg/d，持續(xù)20周；B組在PCI術(shù)前不使用阿托伐他汀治療，在PCI術(shù)后服用阿托伐他汀40 mg/d，4周后劑量調(diào)整為20 mg/d，持續(xù)20周；C組僅在PCI術(shù)后服用阿托伐他汀20 mg/d，持續(xù)24周。

1.4 炎癥因子測(cè)定 分別在入院（第0天）和PCI術(shù)后1、7 d、4、24周抽取患者空腹靜脈血樣，分別置于EDTA管（用于測(cè)量BNP和MMP?9）和凝膠和凝塊激活管（用于hs?CRP）。通過(guò)2000 g離心10 min，提取血清和血漿樣品。采用免疫比濁法測(cè)定hs?CRP水平，熒光免疫分法測(cè)定BNP水平和MMP9（人源）ELISA試劑盒測(cè)量MMP?9水平。

1.5 超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià) 所有患者在PCI術(shù)后第3天和24周進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。

1.6 安全性評(píng)估 記錄患者在服用阿托伐他汀過(guò)程中的不良事件，主要包括肌痛、橫紋肌溶解綜合征以及他汀類藥物引起的肝臟酶的增加（如果肝酶的增加超過(guò)正常上限的3倍，有必要在用藥期間給予保肝藥物）。其他指標(biāo)包括胃腸反應(yīng)（如惡心，腹痛，腹脹）。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較使用t檢驗(yàn)和單因素方差分析；非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（間距范圍）表示，組間比較使用Mann?WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料使用例數(shù)和百分比表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者特征和臨床資料 3組的基線特征（關(guān)于心血管風(fēng)險(xiǎn)特征）、藥物治療、病變部位以及血管造影特征無(wú)明顯差異（P＞0.05），見表1。

2.2 炎癥因子 hs?CRP，BNP 和MMP?9變化情況 與C組相比，在阿托伐他汀治療期間A組不同時(shí)間點(diǎn) hs?CRP、BNP 和 MMP?9水平均明顯降低（P＜0.05），B組在PCI術(shù)后7 d MMP?9水平明顯降低（P＜0.05）。每組不同采樣時(shí)間點(diǎn)（7 dvs.1 d，4周vs.7 d，24周vs.4周）比較，所有患者的hs?CRP、BNP和MMP?9水平均有顯著改善（P＜0.05），見圖1。

2.3 他汀類藥物治療對(duì)左心室功能的影響 3組患者PCI后3 d LVEF和LVEDD比較均無(wú)明顯差異（P＞0.05）。與C組相比，A組和B組在PCI術(shù)后24周的LVEF明顯提高（P＜0.05），見表2。

3 討論

眾所周知，SAS的嚴(yán)重程度與心血管發(fā)病率和病死率之間存在密切關(guān)系，當(dāng)SAS合并冠心病時(shí)，患者在睡眠過(guò)程中并發(fā)低氧血癥，促使血管細(xì)胞激活并釋放各種炎癥因子，由此又會(huì)加重心肌損害，引起心律失常［7］。近年來(lái)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)會(huì)調(diào)動(dòng)全身炎癥反應(yīng)，因此在PCI術(shù)后應(yīng)重視控制SAS合并冠心病患者的炎癥反應(yīng)，避免炎癥刺激放大［1］。本研究在合并SAS的冠心病患者的PCI圍術(shù)期采用阿托伐他汀進(jìn)行治療，結(jié)果顯示80 mg負(fù)荷劑量的阿托伐他汀可以改善由hs?CRP、BNP和MMP?9標(biāo)記的炎癥反應(yīng)，并對(duì)患者的左心室功能保護(hù)產(chǎn)生有益作用。

表1 3組患者一般資料比較Tab.1 General data comparison between the three groups例（%），±s

表1 3組患者一般資料比較Tab.1 General data comparison between the three groups例（%），±s

P值A(chǔ)組（n=32）B組（n=32）C組（n=38）項(xiàng)目人口統(tǒng)計(jì)學(xué)年齡（歲）男/女（例）危險(xiǎn)因素糖尿病高脂血癥高血壓吸煙用藥情況鈣拮抗劑硝酸鹽ACE抑制劑利尿劑β阻滯藥病變部位左冠狀動(dòng)脈主干冠狀動(dòng)脈左前降支左冠狀動(dòng)脈回旋支右冠狀動(dòng)脈主干多支血管病變主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏TIMI血流分級(jí)60.2±10.02 25/7 62.8±11.5 22/10 61.5±10.6 29/9 0.426 0.731 4（12.50）8（25.0）22（68.8）26（81.3）2（6.3）14（43.8）16（50.0）18（56.3）5（13.2）8（21.1）18（47.4）29（76.3）0.618 0.092 0.154 0.061 2（6.3）19（59.4）19（59.4）9（28.1）17（53.1）3（9.4）24（75.0）22（68.8）11（34.4）21（65.6）4（10.5）26（68.4）27（71.1）7（18.4）22（57.9）0.807 0.411 0.557 0.318 0.586 0（0）22（68.8）3（9.4）7（21.9）22（68.8）19（59.4）1（3.1）19（59.4）4（15.6）8（25.0）24（75.0）16（50.0）0（0）21（55.3）7（18.4）10（26.3）27（71.1）23（60.5）0.839 0.512 0.561 0.947 0.912 0.627 0 1 2 3 25（78.1）7（21.9）32（84.2）6（15.8）0 0 0 0支架直徑（mm）支架長(zhǎng)度（mm）PCI術(shù)后TIMI血流3級(jí)3.16±0.42 26.3±0.5 31（96.9）27（84.4）3（9.4）2（6.2）0 3.22±0.38 26.1±0.6 30（93.8）3.17±0.31 26.4±0.5 84（39.5）0.756 0.392 0.194-0.706 0.302 0.454

表2 3組患者的超聲心動(dòng)圖評(píng)估Tab.2 Echocardiographic evaluation of the 3 groups ±s

表2 3組患者的超聲心動(dòng)圖評(píng)估Tab.2 Echocardiographic evaluation of the 3 groups ±s

注：與C組相比，*P＜0.05

?

圖1 阿托伐他汀對(duì)炎癥因子水平的影響Fig.1 Effect of Atorvastatin on inflammatory factors

Hs?CRP被認(rèn)為直接參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。從臨床積累的觀察證據(jù)表明，CRP水平是動(dòng)脈粥樣硬化和血管性死亡最有力的預(yù)測(cè)因素之一，其預(yù)測(cè)價(jià)值超過(guò) LDL?C［8］。因此，hs?CRP已經(jīng)成為最重要的新型炎癥標(biāo)記物之一。在我們的研究中，A組血漿hs?CRP水平明顯低于B組和C組，提示負(fù)荷劑量阿托伐他汀具有明顯的抗炎作用。目前一些基礎(chǔ)研究支持阿托伐他汀是最有效的他汀類藥物，其可以在給藥后5 min內(nèi)對(duì)急性炎癥發(fā)揮快速反應(yīng)［9］。近年來(lái)，各種研究證實(shí)了他汀類藥物治療的益處主要來(lái)源于抗炎機(jī)制，因此對(duì)于合并SAS的冠心病患者采用阿托伐他汀治療是有益的。

在正常條件下，MMPs在組織形態(tài)發(fā)生和傷口愈合等組織重塑中起關(guān)鍵作用。據(jù)報(bào)道，MMP?9主要在巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中合成，與心肌梗死后斑塊和心室重塑的易感性相關(guān)［10］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有患者PCI術(shù)后的血漿MMP?9濃度均較術(shù)前明顯升高，而A組和B組術(shù)后7 d、4周和24周的MMP?9水平較前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)明顯下降，并顯著低于C組水平。YU等［11］研究表明，低至20 mg/d的阿托伐他汀給藥劑量能降低血漿MMP?9和hs?CRP的水平，并且12個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示其可以穩(wěn)定ACS患者的臨界易損斑塊和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。據(jù)報(bào)道，阿托伐他汀在體外抑制與心臟重塑相關(guān)的MMP?9的表達(dá)，其作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞活化和分泌過(guò)程［12］。然而，根據(jù)上述發(fā)現(xiàn)，我們僅能推測(cè)負(fù)荷劑量阿伐他汀治療通過(guò)降低血漿MMP?9的水平來(lái)降低斑塊的易損性，這是因?yàn)檠芯恐袥]有使用微導(dǎo)管采集梗死相關(guān)動(dòng)脈周圍的血液樣本，所以不能測(cè)量所有的MMPs。因此，在進(jìn)一步的研究可能需要檢測(cè)相關(guān)的動(dòng)脈中激活的MMP的數(shù)量和類型，以驗(yàn)證當(dāng)前的結(jié)果。

BNP作為炎性標(biāo)志物，參與心肌梗死后左心室的重塑，在心肌梗死后血漿水平增加［13］。因此，早期測(cè)量BNP水平可以反應(yīng)血運(yùn)重建治療后的左心室功能情況。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A組PCI術(shù)后7 d的BNP水平較同期B組和C組明顯降低，并且A組和B組的LVEF改善程度較C組更顯著。結(jié)合所有研究結(jié)果，阿托伐他汀的強(qiáng)化治療可能對(duì)SAS合并冠心病患者在PCI術(shù)后的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生很大的抑制作用，進(jìn)而有利于LVEF改善。此外，在本研究中，A組BNP水平在每個(gè)采樣點(diǎn)均明顯低于C組（P＜0.05），同時(shí)在PCI術(shù)后7 d也顯著低于B組。ABULHUL等［14］報(bào)道，接受40 mg/d阿托伐他汀6個(gè)月的收縮期心力衰竭患者的BNP水平顯著低于對(duì)照組（不接受阿托伐他?。?。然而，BNP的分泌還受其他因素影響，如來(lái)自腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的不良神經(jīng)激素信號(hào)以及增加的壁張力和彈力也可能是激活BNP合成的重要因素。我們沒有測(cè)量腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)或相關(guān)神經(jīng)激素的激活狀態(tài)來(lái)排除所有影響因素，未來(lái)仍需在此領(lǐng)域深入研究。

本研究有如下局限性。首先，難以確定患者SAS癥狀發(fā)作的確切時(shí)間。因此，并不能完全消除諸如低氧血癥對(duì)血清hs?CRP的持續(xù)影響時(shí)間的混雜因素。其次，該研究并非專門用于比較不同劑量他汀類藥物對(duì)SAS合并冠心病患者LVEF的影響。因此，筆者不能就藥物對(duì)改善LVEF的作用作出明確的結(jié)論。第三，筆者沒有使用微導(dǎo)管采集梗死相關(guān)動(dòng)脈周圍的血液樣本。因此，不能對(duì)負(fù)荷劑量的阿托伐他汀如何影響斑塊的易感性給出明確的答案。第四，筆者沒有測(cè)量來(lái)自不同系統(tǒng)的激素水平，以排除其他因素對(duì)BNP水平以及心室重構(gòu)的影響。第五，筆者不能完全排除降低脂質(zhì)水平的作用，因?yàn)樵诔鲈汉?周的隨訪中，A組和B組LDL?C水平明顯低于C組（P＜0.05）（數(shù)據(jù)未顯示）。最后，需要一個(gè)更大樣本量的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步支持該假設(shè)。

總之，本研究數(shù)據(jù)表明，PCI術(shù)前加載負(fù)荷劑量阿托伐他汀治療能顯著降低SAS合并冠心病患者血漿hs?CRP、BNP和MMP?9的水平。此外，該療法對(duì)心臟功能的改善表現(xiàn)出積極的作用。

參考文獻(xiàn)

［1］王前勝，王艷偉，劉東亮，等.強(qiáng)化他汀治療對(duì)合并睡眠呼吸暫停綜合征的冠心病患者PCI術(shù)后的影響［J］.實(shí)用藥物與臨床，2017，20（7）：763?766.

［2］NANDURI J，PENG Y J，YUAN G，et al.Hypoxia inducible factors and hypertension：lessons from sleep apnea syndrome［J］.J Mol Med，2015，93（5）：473?480.

［3］RYU H H，KIM C H，CHEON S M，et al.The usefulness of cephalometric measurement as a diagnostic tool for obstructive sleep apnea syndrome：a retrospective study［J］.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol，2015，119（1）：20?31.

［4］GUO C，ZHANG S，ZHANG J，et al.Correlation between the severity of coronary artery lesions and levels of estrogen，hs?CRP and MMP?9［J］.Exp Ther Med，2014，7（5）：1177?1180.

［5］GAO L，WANG W，LIU D，et al.Exercise training normalizes sympathetic outflow by central antioxidant mechanisms in rab?bits with pacing?induced chronic heart failure.［J］.Circulation，2007，115（24）：3095?3102.

［6］SONGJUKTA C，MUKTA P，EHTAISHAMUL H S.Combina?tional effect of resveratrol and atorvastatin on isoproterenol?in?duced cardiac hypertrophy in rats［J］.J Pharm Bioallied Sci，2015，7（3）：233?238.

［7］于敏，韓麗麗，李明嫻.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征并發(fā)冠心病患者相關(guān)預(yù)測(cè)因子分析［J］.中華肺部疾病雜志：電子版，2015，8（2）：95?98.

［8］OBRADOVIC S，DJUKANOVIC N，TODOROVIC Z，et al.Men with Lower HDL cholesterol levels have significant incre?ment of soluble CD40 ligand and high?sensitivity CRP levels fol?lowing the cessation of long?term clopidogrel therapy［J］.J Ath?eroscler Thromb，2015，22（3）：284?292.

［9］BELL R M，YELLON D M.Atorvastatin，administered at the onset of reperfusion，and independent of lipid lowering，pro?tects the myocardium by up?regulating a pro?survival pathway［J］.J Am Coll Cardiol，2003，41（3）：508?515.

［10］ DELLALIBERA?JOVILIANO R，JACOB?FERREIRA A L，JO?VILIANO E E，et al.Imbalanced matrix metalloproteinase?9 and tissue inhibitor of metalloproteinase?1 activities in patients with thromboangiitis obliterans［J］.Vasc Med，2012，17（2）：73?78.

［11］ YU D Q，LIN S G，CHEN J Y，et al.Effect of atorvastatin therapy on borderline vulnerable lesions in patients with acute coronary syndrome［J］.Arch Med Sci，2011，7（3）：433?439.

［12］ MASTORAKI S T.Treatment with simvastatin inhibits the for?mation of abdominal aortic aneurysms in rabbits［J］.Ann Vasc Surg，2012，26（2）：250?258.

［13］ HENG E L，BOLGER A P，KEMPNY A，et al.Neurohormon?al activation and its relation to outcomes late after repair of te?tralogy of Fallot［J］.Heart，2015，101（6）：447?454.

［14］ ABULHUL E，MCDONALD K，MARTOS R，et al.Long?term statin therapy in patients with systolic heart failure and normal cholesterol：effects on elevated serum markers of collagen turn?over，inflammation，and B?type natriuretic peptide［J］.Clin Ther，2012，34（1）：91?100.