吳天源 李韶南 羅義 呂磊 孫少喜

廣州市第一人民醫(yī)院心血管內科（廣州 510180）

越來越多的研究表明，冠心病發(fā)生發(fā)展與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）被激活密切相關。醛固酮（ALD）是一項反映機體RAAS被激活的敏感指標。RALES及EPHESUS兩項臨床實驗發(fā)現(xiàn)ALD受體拮抗劑螺內酯能改善冠心病患者的預后，表明ALD水平與冠心病有密切的關系。另有文獻報道［1］，發(fā)生支架內再狹窄（ISR）的冠心病患者的血清ALD水平顯著高于未發(fā)生ISR的患者。但目前ALD與ISR的相關性鮮有報道。為了比較不同類型冠心病患者RASS激活的嚴重程度，血清ALD在心血管疾病如冠心病發(fā)生、發(fā)展方面的影響以及ALD與ISR的相關性，本組研究通過分析探討基礎血清ALD水平對經皮冠脈內介入治療（PCI）后12個月內心血管事件和ISR的預測價值，為預防心血管事件和ISR提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2016年7月入住我院心內科并成功實行PCI術的冠心病患者268例，96例穩(wěn)定型心絞痛（SAP）和172例急性冠脈綜合征（ACS），男150例，女118例，年齡46～78歲，平均（58.2±8.2）歲?；仡櫺苑治龌颊叩呐R床、血清學指標、冠狀動脈造影資料和支架使用情況。冠心病診斷標準均按照國際心臟病學會和WHO的命名和診斷標準，根據(jù)胸痛癥狀、心電圖改變和血液心肌損傷標志物確診。排除標準：主動脈夾層、肺動脈栓塞等所致的胸痛患者；已過心肌梗死急性期；其他類型心臟病如擴張型心肌病、瓣膜性心臟病等；合并其他嚴重臟器功能不全的患者。冠狀動脈造影影像資料的分析由2位有經驗的專業(yè)醫(yī)師獨立進行。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 病史、體征、化驗檢查、心電圖、基本藥物使用等。

1.2.2 醛固酮標本的采取及檢測 PCI術前用依地酸二鈉抗凝管采外周靜脈血2～3 mL，采用放射免疫法測定基礎ALD水平，試劑盒由北京北方生物技術研究所提供，嚴格按照說明書操作。

1.2.3 圍手術期用藥和PCI操作方法 所有患者術前常規(guī)給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg口服，長期口服阿司匹林100 mg，1次/d；氯比格雷75 mg，1次/d，用藥時間至少1年；無禁忌證者常規(guī)口服β受體阻滯劑、他汀類調脂藥和血管緊張素轉換酶抑制劑；根據(jù)臨床情況應用升壓藥、降壓藥、硝酸酯類藥、洋地黃制劑和利尿劑等。應用SIEMENS ANGIOSTAR數(shù)字減影血管造影系統(tǒng)（德國），冠狀動脈造影常規(guī)從橈動脈或股動脈套鞘側壁注入肝素3 000 IU，介入治療前追加肝素2 000～5 000 IU。PCI過程按照標準PCI方法進行。

1.2.4 隨訪方法 術后對患者規(guī)律隨訪12個月，記錄患者術后12個月內心血管事件（心絞痛、心肌梗死及死亡）的發(fā)生率，并囑患者PCI術后1年返本院經股動脈或橈動脈徑路復查冠狀動脈造影。

1.2.5 支架內再狹窄的影像學判斷標準 ISR判斷標準：原病變植入支架內腔直徑狹窄程度大于或等于50%標記為支架內再狹窄，無或小于50%狹窄標志為無再狹窄。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0版統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料以百分比表示，組間均數(shù)比較采用Student?t檢驗，組間率的比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法；采用Logistic回歸模型分析ISR發(fā)生的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般結果 符合入選標準的患者共268例，兩組在年齡、性別、住院天數(shù)、主要伴隨疾病、左室射血分數(shù)（LVEF）等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組之間支架所用球囊、支架直徑、支架長短、支架釋放時間等差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者觀察指標比較Tab.1 Observation index comparison between two groups of patients ±s

表1 兩組患者觀察指標比較Tab.1 Observation index comparison between two groups of patients ±s

注：ACEI，血管轉換酶抑制劑；LVEF，左室射血分數(shù)；Cr，血肌酐；CRP，C反應蛋白；LDL，低密度脂蛋白

指標例數(shù)（%）年齡（歲）女性［例（%）］吸煙史［例（%）］高血壓病史［例（%）］高脂血癥病史［例（%）］糖尿病病史［例（%）］住院天數(shù)（d）使用他汀藥物［例（%）］使用ACEI［例（%）］LVEF（%）冠脈多支病變［例（%）］病變長度（mm）鈣化病變［例（%）］球囊數(shù)量（個）支架直徑（mm）支架長度（mm）支架釋放時間（s）Cr（μmol/L）CRP（mg/L）LDL（μmol/L）ALD＜130 pg/mL 127（47.4%）58.8±10.2 28（22.1）61（48.1）65（51.2）57（44.9）55（43.3）9.2±1.5 118（9.5）97（80.6）61±11 55（45.5）25.4±6.1 31（25.6）2.1±0.8 2.9±0.5 25.3±6.3 14.2±2.1 108±13 7.34±0.31 3.2±0.6 ALD≥130 pg/mL 141（52.6%）59.2±9.8 32（22.7）58（41.1）74（52.5）61（43.2）49（34.8）9.4±1.8 138（97.9）111（78.7）60±12 61（43.3）24.9±6.5 42（29.8）2.3±1.1 2.8±0.9 25.1±6.8 14.3±1.8 109±11 6.72±0.45 3.3±0.7 t（χ2）值P值1.236 3.215 1.603 3.210 0.186 4.215 1.128 0.129 1.213 1.185-1.129 0.581 0.911-0.956-1.214 1.852-0.259 1.236 0.618 2.413 0.721 0.357 0.132 0.215 0.917 0.089 0.223 0.458 0.517 0.456 0.517 0.714 0.423 0.381 0.368 0.359 0.461 0.753 0.632 0.095

2.2 SAP組和ACS組患者基礎血清ALD水平情況比較 血清ALD水平在ACS組比SAP組高，兩組對照差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者基礎ALD水平情況Tab.2 Basic ALD level of two groups of patients 例（%）

2.3 兩組患者術后12個月心血管事件發(fā)生情況 12個月內有24例失隨訪，244例隨訪中有27例發(fā)生心絞痛，其中7例發(fā)生急性心肌梗死包括ST段抬高和非ST段抬高心肌梗死，1例因住院期間突發(fā)急性左心衰竭死亡，3例因住院期間心源性休克死亡，PCI術后12個月心血管發(fā)生率ALD高者遠高于ALD低者（24.1%比3.1%，P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者術后12個月心血管事件發(fā)生情況Tab.3 Cardiovascular events occurred 12 months after operation in the two groups 例（%）

2.4 兩組患者術后12個月再狹窄發(fā)生情況 244例患者復查冠狀動脈造影，發(fā)現(xiàn)支架內再狹窄31例，再狹窄率12.7%（31/244），PCI術后12個月ISR發(fā)生率ALD高者遠高于ALD低者（16%比7.4%，P＜ 0.05），見表4。

表4 兩組患者術后12個月再狹窄發(fā)生情況Tab.4 Restenosis occurred 12 months after operation in the two groups 例（%）

2.5 支架內再狹窄發(fā)生的影響因素 Logistic多因素回歸分析顯示，影響冠心病患者PCI術后12個月發(fā)生ISR的危險因素中，糖尿病、血清ALD水平、長病變、鈣化病變、支架長度是ISR發(fā)生的獨立危險因子（P＜0.05），血清ALD水平是發(fā)生ISR的最強預測因素（比值比為每10 pg/mL 2.56），見表5。

表5 PCI術后發(fā)生支架內再狹窄的影響因素Logistic回歸分析Tab.5 Logistic regression analysis of influencing factors of in?stent restenosis after PCI

3 討論

為了比較不同類型冠心病患者RASS激活的嚴重程度以及血清ALD與心血管事件和支架內再狹窄（ISR）的相關性，本組研究通過測定不同類型冠心病患者的基礎血清ALD，結果顯示血清ALD基礎水平在ACS組比SAP組高［（160±58）pg/mLvs.（118 ± 46）pg/mL，兩組對照差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。有研究表明［2］，在排除其他引起ALD增高的臨床因素外，ALD水平的高低可反映冠狀動脈RAAS被激活的強弱。因此推測，ALD較高者，冠狀動脈病變中RAAS激活強于ALD較低者，亦即ACS患者其RAAS激活比穩(wěn)定型心絞痛患者更加強烈，提示RAAS激活的程度與病情的嚴重程度成正相關性。ALD分泌增加使血管和心肌重構，這些病理生理改變又進一步激活RAAS，如此惡性循環(huán)使冠心病不斷進展甚至惡化［3］。

有文獻報道［4］，血液中ALD升高的SAP、ACS患者日后發(fā)生急性心肌梗死、死亡及需要進行血運重建者明顯高于ALD不高者，即使在正常群體，ALD升高者較不高者易患急性心肌梗死及腦卒中，提示ALD是心血管發(fā)生發(fā)展的一個危險因素。ALD濃度與年齡、吸煙、血清總膽固醇、體質指數(shù)、CRP濃度、心肌梗死病史等呈負相關，經Logistic多因素回歸分析去除這些影響因子，ALD濃度仍是冠心病患者發(fā)生急性冠狀動脈事件的獨立預測因子［5］。本研究證實ALD可顯著增加冠心病患者PCI術后心血管事件的發(fā)生率，這一結果應引起臨床醫(yī)生的重視。

本資料初步提示在支架植入后12個月內發(fā)生心血管事件在ACS、ALD升高者比SAP、ALD不高者明顯升高，這可能與下列因素有關［4-8］：（1）ALD作為RAAS的關鍵物質參與了動脈粥樣硬化斑塊的形成、破裂及繼發(fā)血栓形成。（2）ALD分泌增加，通過心肌細胞上鹽皮質激素受體作用于心臟，刺激心肌膠原合成、成纖維細胞增值，誘發(fā)心肌肥厚、纖維化，對心臟形態(tài)結構、功能造成嚴重影響。（3）在PTCA和支架植入損傷斑塊后，ALD等分泌增加，RAAS激活，間接或直接的促進血栓形成作用，因而使局部易于形成血栓。（4）ALD較高者RAAS容易被激活，導致釋放的某些血管收縮因子較多或血栓形成過程中血小板釋放的血栓素A2較多。（5）RAAS較激烈的斑塊病變，ALD釋放增加破壞斑塊組織，使斑塊軟化，這種斑塊在外力（如支架植入）的作用下易于破裂。近些年來，大量的相關研究均發(fā)現(xiàn)醛固酮拮抗劑對ACS患者的預后的改善具有重要價值［9-10］，這進一步論證了ALD與ACS的預后具有顯著的相關性。

本研究表明，ACS、基礎狀態(tài)ALD升高者在支架植入術后12個月內的支架再狹窄發(fā)生率明顯高于穩(wěn)定型心絞痛、ALD不高者。ACS患者ALD升高提示RAAS被過度激活，ALD可刺激血管內皮細胞功能障礙、平滑肌細胞增值，誘導巨噬細胞向泡沫細胞轉化，誘導成纖維細胞、單核細胞向平滑肌層遷移［11］。ALD還可使內皮一氧化氮生物活性降低，增加加重胰島素抵抗、內皮損傷，誘導加重炎癥反應，促使血管平滑肌收縮及管壁纖維化，從而促使支架內再狹窄，這種RAAS激活反應可能通過支架植入而增強［12-13］。已有報道可預測再狹窄如2型糖尿病、纖維蛋白原、血小板功能、BNP、高敏CRP、冠脈病變復雜程度、操作相關的變量等，但預測價值均較低［14］。另外，有研究顯示［15］，光學相干斷層成像對ISR有一定的判斷價值，但價格昂貴，難于在臨床得到廣泛的應用。本組結果提示，支架植入術前血清ALD基礎水平是PCI術后支架內再狹窄強有力的預測指標，與文獻報道一致［1，11］，且血清ALD測定價格適宜，能在臨床中廣泛應用來評估支架內再狹窄的嚴重程度。為了更充分地阻斷局部RAAS發(fā)揮防治支架內再狹窄的作用，人們將來會把醛固酮受體拮抗劑應用于血管局部，制備藥物涂層支架，充分發(fā)揮調節(jié)RAAS抗支架內再狹窄的作用。

總之，本組資料表明，冠心病患者成功實行支架植入術后，血清基礎ALD不高的，術后12月內心血管事件發(fā)生率低；反之，基礎ALD高的患者，術后12個月內心血管事件發(fā)生率高。提示：支架植入術前即基礎ALD水平對冠心病患者進行支架植入術12個月內的預后有強烈預測價值。術前ALD水平不高可能有助于推測支架治療有較好的預后。本研究提示術后12個月內發(fā)生心血管事件和支架內再狹窄是和術前RAAS激活程度密切相關。因此，如何積極地控制RAAS激活，減少心血管事件和ISR的發(fā)生率是亟待解決的課題。

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