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        HMGA2和E?Cadherin在前列腺癌組織中的表達及意義

        2018-05-17 11:30:14陶曉峰劉暢付明杰白艷孟津伊宋波
        實用醫(yī)學雜志 2018年2期
        關(guān)鍵詞:前列腺癌免疫組化前列腺

        陶曉峰 劉暢 付明杰 白艷 孟津伊 宋波

        大連市中心醫(yī)院1病理科,2風濕免疫科(遼寧大連 116033);3大連醫(yī)科大學病理教研室(遼寧大連116044)

        前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤,最新數(shù)據(jù)顯示2017年全美新增患病人數(shù)高達16萬余人,盡管早期診斷治療使前列腺癌的死亡率逐年下降,但前列腺癌仍然高居男性癌癥死亡原因的第三位[1]。高遷移率蛋A2(high mobility group A2,HMGA2)是非組蛋白染色質(zhì)蛋白HMG家族中的一員,可以與染色體相結(jié)合。目前,HMGA2已被公認為是一種新的癌基因,越來越多的研究證實HMGA2通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞代謝、腫瘤干細胞(can?cer stem cells,CSCs)及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial?mesenchymal transition,EMT)而參與腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[2]。研究發(fā)現(xiàn)EMT和CSCs在前列腺癌的遠處轉(zhuǎn)移和藥物耐藥中起著至關(guān)重要的作用,調(diào)控EMT和CSCs將為前列腺癌治療帶來新的希望[3-4]。EMT的過程包含上調(diào)前EMT蛋白如Twist?1、N?鈣黏蛋白和纖連蛋白,以及下調(diào)EMT抑制因子如橋粒斑蛋白、細胞角蛋白和上皮型鈣黏蛋白(E?cadherin)[5]。由此可見,HMGA2 和 E?Cadherin均參與了腫瘤的發(fā)展轉(zhuǎn)移過程,但目前二者在前列腺癌中的相關(guān)研究較少。本研究通過檢測HM?GA2和E?Cadherin在前列腺癌中的表達,探討其與前列腺癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系及其臨床意義,以為前列腺癌的診斷治療帶來新的方式手段。

        1 材料與方法

        1.1 材料 收集2008-2016年于本院手術(shù)治療的前列腺癌患者60例作為實驗對象;年齡52~81歲,中位68歲。將距離前列腺癌組織0.5 cm的正常前列腺組織作正常對照組。收集患者臨床及病理資料,根據(jù)患者的年齡、有無轉(zhuǎn)移(有無淋巴結(jié)及遠離器官轉(zhuǎn)移)、有無精囊腺侵犯、Gleason分級、TNM分期進行分組。

        1.2 試劑與方法 HMGA2單克隆抗體購自Newo?Markers公司。鼠抗人E?Cadherin和羊抗鼠二抗購自福州邁新試劑公司。免疫組化采用EliVision兩步法,實驗步驟按說明書進行。染色結(jié)果用DAB顯色,蘇木精對比染色。

        1.3 結(jié)果判斷 HMGA2表達在細胞核內(nèi)為陽性表達。E?Cadherin主要在細胞膜有表達。免疫組化結(jié)果由2位經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師進行雙盲閱片,對鏡下陽性細胞的百分比和染色強度給予評分。免疫組化染色強度評分標準為:0=無著色,1=輕度著色,2=中度著色,3=強烈著色。染色程度按照陽性著色細胞數(shù)進行評分:0=陰性,1=陽性細胞數(shù)<10%,2=10%≥陽性細胞數(shù)≤50%,3=陽性細胞數(shù)>50%??偡?染色強度×染色程度。將HMGA2和E?cadherin免疫組化染色評分0~2分計為陰性,評分≥2分計為陽性[6-7]。

        1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學分析,兩樣本率的比較采用χ2檢驗;指標間的相關(guān)性分析采用Spearman等級相關(guān)分析;P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        HMGA2在前列腺癌和正常前列腺組織中均呈細胞核陽性(棕色,圖1),在前列腺癌中呈彌漫性強表達,而在正常前列腺組織不表達或者局灶弱表達。E?Cadherin在前列腺癌和正常前列腺組織中呈胞膜陽性(棕色),前列腺癌組織中以局灶或彌漫性的弱表達為主(圖2),癌旁正常前列腺組織則以彌漫性強表達為主。

        圖1 前列腺癌中HMGA2陽性表達,可見一殘存正常腺體陰性表達(SP法×200)Fig.1 Immunohistochemical staining of HMGA2 in prostate cancer sample

        圖2 前列腺癌中E?Cadherin陽性表達,可見殘存正常腺體表達強度高于癌組織(SP法×200)Fig.2 Immunohistochemical staining of E?Cadherin in prostate cancer sample

        2.1 HMGA2和E?Cadherin在前列腺癌中的表達 HMGA2在前列腺癌中的陽性表達率高于癌旁正常前列腺組織(均P<0.01),E?Cadherin在前列腺癌中的陽性表達率低于癌旁正常前列腺(P<0.01),見表1。在前列腺癌中,41例HMGA2陽性病例僅有8例同時表達E?Cadherin,而19例HM?GA2陰性病例有15例表達E?Cadherin,經(jīng)過相關(guān)性分析,E?Cadherin與HMGA2陽性表達具有負相關(guān)性(r=-0.569,P<0.01)。

        表1 正常前列腺和前列腺癌中HMGA2和E?Cadherin的陽性表達率Tab.1 Expression of HMGA2&E?Cadherin in normal prostate tissues and prostate cancer sample 例(%)

        2.2 前列腺癌中HMGA2和E?Cadherin的表達與臨床因素的關(guān)系 前列腺癌伴有轉(zhuǎn)移,侵犯精囊腺,Gleason分級>7分,Ⅲ~Ⅳ期前列腺癌組,HM?GA2的陽性表達率增高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01);而E?Cadherin的陽性表達率降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

        表2 前列腺癌中HMGA2和E?Cadherin的表達與臨床因素的關(guān)系Tab.2 Correlation between HMGA2,E?cadherin and clinical features of patients with prostate cancer 例

        3 討論

        HMGA2是高遷移率族蛋白家族中的一員,是小分子非組蛋白染色體蛋白,由HMGA2基因編碼。HMGA2蛋白在胚胎發(fā)育過程中高表達,而在已經(jīng)發(fā)育成熟的組織或分化組織中低表達或無法檢測。HMGA2蛋白自身無轉(zhuǎn)錄活性,其作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白,通過結(jié)合DNA和修飾染色質(zhì)構(gòu)型來影響細胞功能活性[8]。越來越多證據(jù)證實HMGA2與癌癥發(fā)生發(fā)展相關(guān),包括消化系統(tǒng)腫瘤、呼吸系統(tǒng)腫瘤、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤等。本研究結(jié)果顯示,HMGA2在前列腺癌中的表達高于癌旁正常前列腺組織,說明HMGA2在前列腺癌的起始過程發(fā)揮重要作用。另外,HMGA2在伴有轉(zhuǎn)移、有精囊腺侵犯、Gleason分級>7分、Ⅲ~Ⅳ期前列腺癌的表達更高,說明HMGA2在前列腺癌的發(fā)展以及侵襲和轉(zhuǎn)移過程都發(fā)揮了重要的作用。這一結(jié)果與近年一些研究結(jié)果一致。CAI等[9]的研究證實,在伴有遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者中,其癌組織HMGA2基因水平較不伴遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者明顯升高,升高的HMGA2可以增加PC3細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力,下調(diào)HMGA2則削弱其侵襲和轉(zhuǎn)移能力。證明HMGA2參與了前列腺癌的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程。

        在HMGA2參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的機制方面,本研究結(jié)果顯示,E?cadherin在前列腺癌中的表達顯著低于癌旁正常組織,并且在伴有轉(zhuǎn)移、有精囊腺侵犯、Gleason分級>7分、Ⅲ~Ⅳ期前列腺癌的表達更低,說明E?Cadherin在前列腺癌的整個生物學進程中都發(fā)揮了重要作用。同時本研究還發(fā)現(xiàn),HMGA2與E?Cadherin之間呈負相關(guān),說明HMGA2可能通過下調(diào)E?Cadherin而參與前列腺癌的發(fā)生。EMT是一種上皮細胞向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化的過程,是一種常見的生理和病理現(xiàn)象,表現(xiàn)為上皮細胞極性消失,黏附性減弱,細胞運動能力增強,增加了腫瘤的轉(zhuǎn)移能力,與腫瘤的形成和侵襲有關(guān)。當存在EMT時,E?cadherin的表達降低,而Vimentin的表達增加。時湛等[10]的研究結(jié)果也證實,用siRNA下調(diào)前列腺癌PC3細胞中HMGA2基因的表達后,能有效降低PC3細胞遷移、侵襲能力,該過程可能與EMT的變化有關(guān)。另有研究證實,HMGA2表達水平在胃癌中顯著升高,且與參與腫瘤轉(zhuǎn)移過程的EMT相關(guān),HMGA2敲除能夠減少胃癌MKN28細胞遷移和侵襲[11]。此外,在結(jié)腸癌細胞中HMGA2也呈現(xiàn)高表達,外源性HMGA2表達能夠?qū)е翬MT,而敲除HMGA2能夠減少結(jié)腸癌細胞的增殖、遷移和侵襲,表明HMGA2能夠成為阻止結(jié)腸癌進展的潛在分子靶點[12]。XIA等[13]研究發(fā)現(xiàn),與非腫瘤組織相比,HMGA2和Vimentin在鼻咽癌組織中顯著增加,而E?cadherin水平明顯減少;敲除HMGA2通過TGF?β/Smad3信號通路而減少EMT誘導的腫瘤遷移和侵襲。DING等[14]研究發(fā)現(xiàn),HMGA2在5637膀胱癌細胞系中過表達,且與E?cadherin下調(diào)和Vimentin上調(diào)有關(guān)。研究證實,與對照組或空白組相比,HMGA2敲除組的Vimentin明顯減低,而E?cadherin表達明顯升高;HMGA2敲除組的caspase?3較對照組或空白組明顯升高,說明HMGA2下調(diào)可以上調(diào)前列腺癌細胞的caspase?3表達。說明在前列腺癌的進展過程中,HMGA2對EMT發(fā)揮重要作用,敲除HMGA2能夠抑制前列腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[9]。

        HMGA2可能通過靶向調(diào)節(jié)一些細胞周期相關(guān)的基因促進腫瘤細胞增殖。HMGA2還可能通過促進靶基因TWIST1的表達使腫瘤細胞獲得干細胞特性從而促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[15]。最新研究表明[16],HMGA2 mRNA 3′UTR 基因片段 HMGA2?sh?3p20通過上調(diào)HMGA2從而促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。在鼻咽癌中,敲除HMGA2能夠通過TGF?β/Smad3信號通路而減少EMT誘導的腫瘤遷移和侵襲[13]。KIM 等[17]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染 pre?miR?145 能夠直接作用于HMGA2,導致卵巢癌細胞凋亡增加。THUAULT等[18]證實HMGA2和Smad3/4能夠形成轉(zhuǎn)錄蛋白復合物抑制E?cadherin表達,促進EMT表型的產(chǎn)生。此外,HMGA2可以直接和Snail基因啟動子結(jié)合,或者通過TGF?β/Smad通路,先與Smad蛋白結(jié)合后再和Snail基因啟動子相結(jié)合,不但抑制了E?cadherin表達,而且激活了波形蛋白和N?cadherin轉(zhuǎn)錄,從而促進了EMT的形成[19]。

        綜上所述,HMGA2的高表達和E?Cadherin的低表達與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展以及侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān),兩者之間具有協(xié)同作用,聯(lián)合檢測HMGA2和E?Cadherin可作為判斷前列腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的重要生物學指標。另外,通過對HMGA2的進一步研究,有望成為前列腺癌治療的新靶點。

        參考文獻

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